Malattie reumatiche
Olokizumab, anticorpo monoclonale umanizzato anti interleuchina 6, secondo uno studio di fase IIb avrebbe determinato, rispetto al placebo, una riduzione statisticamente significativa del Disease Activity Score-28 (DAS28, calcolato su proteina C reattiva) dopo 12 settimane di trattamento.
Oggetto di una recente pubblicazione su Annals of the Rheumatic Diseases, lo studio americano in questione, randomizzato in doppio cieco verso placebo e verso tocilizumab, ha incluso pazienti con artrite reumatoide (AR) da moderata a grave che avevano fallito in passato la terapia con anti-TNFα.
A differenza di tocilizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, olokizumab (OKZ) è un inibitore della citochina stessa; tale inibizione blocca selettivamente l’assemblaggio finale del complesso di segnalazione, incaricato di mediare la risposta pro-infiammatoria.
In un precedente studio di fase I condotto su volontari sani, e in un successivo studio di fase IIa che includeva pazienti con AR in trattamento con metotrexato, OKZ è stato ben tollerato sia per via infusionale che per via sottocutanea. L’emivita media del farmaco era di circa 31 giorni, con un 76% di biodisponibilità e nessuna apparente clearance mediata da anticorpi anti-farmaco.
OKZ si è dimostrato in grado di ridurre i livelli di IL-6 libera e di sopprimere la PCR, fino a 12 settimane dopo una singola iniezione sottocutanea.
Nel nuovo studio di fase IIb, 9 i bracci di trattamento: placebo ogni 2 o 4 settimane; OKZ 60, 120, 240 mg ogni 4 settimane; OKZ 60, 120, 240 mg ogni 2 settimane; 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane.
L’obiettivo primario dello studio era quello di valutare l’efficacia di OKZ a differenti dosaggi e frequenze di somministrazione, rispetto a placebo. Gli indici utilizzati erano il DAS28 (PCR) e le risposte dell’American College of Rheumatology (ACR) 20, 50 e 70.
Obiettivi secondari erano la valutazione di (i) sicurezza, (ii) farmacocinetica, (iii) farmacodinamica, (iv) immunogenicità di dosi ripetute di OKZ, e (v) relazione fra dose-risposta e esposizione-risposta di OKZ. Un obiettivo esplorativo era inoltre quello di confrontare l’efficacia e la sicurezza di OKZ con TCZ.
Nei 221 pazienti randomizzati, OKZ ha determinato, dal baseline alla week 12, indipendentemente dal dosaggio, una riduzione statisticamente significativa del DAS28 (PCR) rispetto a placebo (p<0,001).
In particolare, per OKZ 60 mg il ΔDAS28 (PCR) calcolato dal baseline a 12 settimane, nel confronto con placebo differiva in maniera significativa (p=0,0001). Per i dosaggi di 120 e 240 mg la differenza rispetto a placebo era ancor più significativa (p<0,0001).
L’endpoint primario di efficacia era ulteriormente supportato dai risultati osservati per le variabili secondarie di efficacia. Infatti, le risposte ACR20 e ACR50 erano state raggiunte da una percentuale più elevata di pazienti sottoposti a OKZ rispetto a quelli trattati con placebo (ACR20: PBO=17,1–29,9%, OKZ=32,5–60,7%; ACR50: PBO=1,3–4,9%, OKZ=11,5–33,2%).
Infine lo studio ha dimostrato una sovrapposizione dell’efficacia di OKZ alle diverse dosi anche rispetto a TCZ 8 mg/kg.
Analizzando i dati relativi a farmacocinetica e farmacodinamica, i ricercatori hanno osservato una lieve relazione fra dose/esposizione e risposta, valutata per valori di DAS28 (PCR) <2,6.
Quanto all’immunogenicità, 13 pazienti (9,8%) appartenenti al gruppo sottoposto a OKZ erano risultati positivi agli anticorpi anti-OKZ. Di questi, 4 pazienti erano positivi anche prima della prima assunzione di OKZ e solo uno mostrava un profilo farmacocinetico rappresentativo di immunogenicità. Inoltre nel gruppo di pazienti trattato con placebo sono stati rilevati 5 pazienti (11,3%) con positività agli anticorpi, mentre nel gruppo trattato con TCZ i pazienti erano 2 (9,8%).
Quanto al profilo di sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi erano deboli o moderati nei gruppi trattati con OKZ e TCZ. Gli eventi avversi segnalati erano coerenti con il profilo di sicurezza atteso per i farmaci appartenenti a questa classe.
In particolare, gli eventi avversi emersi in corso di trattamento (TEAE) con OKZ includevano disturbi gastrointestinali, infezioni delle vie aeree superiori ed inferiori, infezioni delle vie urinarie, disturbi del sistema nervoso, qualitativamente simile al profilo di sicurezza osservato per TCZ in questo ed in altri studi precedenti, così come osservato per alti agenti anti IL-6 in fase di sviluppo. Tali eventi si sono verificati con frequenze simili in tutti i gruppi di trattamento.
“Le limitazioni di questo studio includono il piccolo numero di pazienti per ciascun gruppo di trattamento e la risultante mancanza di potenza statistica per i confronti nell’ambito dell’endpoint primario”, spiega il dr. Genovese, primo autore del paper. “Nonostante ciò, OKZ ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto a tutti i gruppi di trattamento in relazione alla variabile di efficacia primaria predefinita”
Dopo tocilizumab arriva quindi un altro promettente anticorpo monoclonale umanizzato che agisce sul pathway della IL-6. Altri composti, ad oggi in fase di sviluppo, differisco da TCZ e OKZ per fattori quali il meccanismo d’azione - rivolto ad esempio verso target intermedi della cascata di trasduzione del segnale - la via di somministrazione, il livello di umanizzazione, e/o il tipo di immunoglobulina.
“Questi anticorpi sono attualmente in fase II o III di sviluppo clinico. Quindi l’impatto di questi fattori sull’efficacia e la sicurezza non è stato ancora del tutto valutato”, aggiungono il dr. Genovese ed i suoi colleghi.
“I dati qui presentati mostrano che, in questo trial di fase II, OKZ ha determinato, nei pazienti con AR da moderata a grave che avevano fallito in passato la terapia con anti-TNF, il miglioramento di più variabili di efficacia rispetto a placebo, con risultati confrontabili a TCZ. In aggiunta il profilo di sicurezza successivo al trattamento con OKZ a dosi fino a 240 mg 2 volte/settimana era in linea con le aspettative riposte in questa classe di farmaci, con un profilo di TEAE e test di laboratorio coerenti con l’uso di terapie aventi come bersaglio l’IL-6 in pazienti con AR d moderata a grave. Considerati nel loro insieme, i risultati di questo studio di fase II sono incoraggianti e supportano ulteriori studi con OKZ nell’AR”, concludono gli autori.
Francesca Sernissi
Riferimento
Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, Janssen N, Carter J, Dasgupta B, Bryson J, Duncan B, Zhu W, Pitzalis C, Durez P, Kretsos K. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised Phase IIb study. Ann Rheum Dis. 2014 Mar 18.
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Artrite reumatoide, olokizumab efficace e sicuro secondo uno studio di fase IIb
Oggetto di una recente pubblicazione su Annals of the Rheumatic Diseases, lo studio americano in questione, randomizzato in doppio cieco verso placebo e verso tocilizumab, ha incluso pazienti con artrite reumatoide (AR) da moderata a grave che avevano fallito in passato la terapia con anti-TNFα.
A differenza di tocilizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, olokizumab (OKZ) è un inibitore della citochina stessa; tale inibizione blocca selettivamente l’assemblaggio finale del complesso di segnalazione, incaricato di mediare la risposta pro-infiammatoria.
In un precedente studio di fase I condotto su volontari sani, e in un successivo studio di fase IIa che includeva pazienti con AR in trattamento con metotrexato, OKZ è stato ben tollerato sia per via infusionale che per via sottocutanea. L’emivita media del farmaco era di circa 31 giorni, con un 76% di biodisponibilità e nessuna apparente clearance mediata da anticorpi anti-farmaco.
OKZ si è dimostrato in grado di ridurre i livelli di IL-6 libera e di sopprimere la PCR, fino a 12 settimane dopo una singola iniezione sottocutanea.
Nel nuovo studio di fase IIb, 9 i bracci di trattamento: placebo ogni 2 o 4 settimane; OKZ 60, 120, 240 mg ogni 4 settimane; OKZ 60, 120, 240 mg ogni 2 settimane; 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane.
L’obiettivo primario dello studio era quello di valutare l’efficacia di OKZ a differenti dosaggi e frequenze di somministrazione, rispetto a placebo. Gli indici utilizzati erano il DAS28 (PCR) e le risposte dell’American College of Rheumatology (ACR) 20, 50 e 70.
Obiettivi secondari erano la valutazione di (i) sicurezza, (ii) farmacocinetica, (iii) farmacodinamica, (iv) immunogenicità di dosi ripetute di OKZ, e (v) relazione fra dose-risposta e esposizione-risposta di OKZ. Un obiettivo esplorativo era inoltre quello di confrontare l’efficacia e la sicurezza di OKZ con TCZ.
Nei 221 pazienti randomizzati, OKZ ha determinato, dal baseline alla week 12, indipendentemente dal dosaggio, una riduzione statisticamente significativa del DAS28 (PCR) rispetto a placebo (p<0,001).
In particolare, per OKZ 60 mg il ΔDAS28 (PCR) calcolato dal baseline a 12 settimane, nel confronto con placebo differiva in maniera significativa (p=0,0001). Per i dosaggi di 120 e 240 mg la differenza rispetto a placebo era ancor più significativa (p<0,0001).
L’endpoint primario di efficacia era ulteriormente supportato dai risultati osservati per le variabili secondarie di efficacia. Infatti, le risposte ACR20 e ACR50 erano state raggiunte da una percentuale più elevata di pazienti sottoposti a OKZ rispetto a quelli trattati con placebo (ACR20: PBO=17,1–29,9%, OKZ=32,5–60,7%; ACR50: PBO=1,3–4,9%, OKZ=11,5–33,2%).
Infine lo studio ha dimostrato una sovrapposizione dell’efficacia di OKZ alle diverse dosi anche rispetto a TCZ 8 mg/kg.
Analizzando i dati relativi a farmacocinetica e farmacodinamica, i ricercatori hanno osservato una lieve relazione fra dose/esposizione e risposta, valutata per valori di DAS28 (PCR) <2,6.
Quanto all’immunogenicità, 13 pazienti (9,8%) appartenenti al gruppo sottoposto a OKZ erano risultati positivi agli anticorpi anti-OKZ. Di questi, 4 pazienti erano positivi anche prima della prima assunzione di OKZ e solo uno mostrava un profilo farmacocinetico rappresentativo di immunogenicità. Inoltre nel gruppo di pazienti trattato con placebo sono stati rilevati 5 pazienti (11,3%) con positività agli anticorpi, mentre nel gruppo trattato con TCZ i pazienti erano 2 (9,8%).
Quanto al profilo di sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi erano deboli o moderati nei gruppi trattati con OKZ e TCZ. Gli eventi avversi segnalati erano coerenti con il profilo di sicurezza atteso per i farmaci appartenenti a questa classe.
In particolare, gli eventi avversi emersi in corso di trattamento (TEAE) con OKZ includevano disturbi gastrointestinali, infezioni delle vie aeree superiori ed inferiori, infezioni delle vie urinarie, disturbi del sistema nervoso, qualitativamente simile al profilo di sicurezza osservato per TCZ in questo ed in altri studi precedenti, così come osservato per alti agenti anti IL-6 in fase di sviluppo. Tali eventi si sono verificati con frequenze simili in tutti i gruppi di trattamento.
“Le limitazioni di questo studio includono il piccolo numero di pazienti per ciascun gruppo di trattamento e la risultante mancanza di potenza statistica per i confronti nell’ambito dell’endpoint primario”, spiega il dr. Genovese, primo autore del paper. “Nonostante ciò, OKZ ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto a tutti i gruppi di trattamento in relazione alla variabile di efficacia primaria predefinita”
Dopo tocilizumab arriva quindi un altro promettente anticorpo monoclonale umanizzato che agisce sul pathway della IL-6. Altri composti, ad oggi in fase di sviluppo, differisco da TCZ e OKZ per fattori quali il meccanismo d’azione - rivolto ad esempio verso target intermedi della cascata di trasduzione del segnale - la via di somministrazione, il livello di umanizzazione, e/o il tipo di immunoglobulina.
“Questi anticorpi sono attualmente in fase II o III di sviluppo clinico. Quindi l’impatto di questi fattori sull’efficacia e la sicurezza non è stato ancora del tutto valutato”, aggiungono il dr. Genovese ed i suoi colleghi.
“I dati qui presentati mostrano che, in questo trial di fase II, OKZ ha determinato, nei pazienti con AR da moderata a grave che avevano fallito in passato la terapia con anti-TNF, il miglioramento di più variabili di efficacia rispetto a placebo, con risultati confrontabili a TCZ. In aggiunta il profilo di sicurezza successivo al trattamento con OKZ a dosi fino a 240 mg 2 volte/settimana era in linea con le aspettative riposte in questa classe di farmaci, con un profilo di TEAE e test di laboratorio coerenti con l’uso di terapie aventi come bersaglio l’IL-6 in pazienti con AR d moderata a grave. Considerati nel loro insieme, i risultati di questo studio di fase II sono incoraggianti e supportano ulteriori studi con OKZ nell’AR”, concludono gli autori.
Francesca Sernissi
Riferimento
Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, Janssen N, Carter J, Dasgupta B, Bryson J, Duncan B, Zhu W, Pitzalis C, Durez P, Kretsos K. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised Phase IIb study. Ann Rheum Dis. 2014 Mar 18.
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