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La somministrazione per via parenterale di metotressato (MTX) è più efficace di quella orale in termini di raggiungimento di un controllo ottimale di attività di artrite reumatoide, e non si accompagna ad un incremento di eventi avversi. Sono queste le conclusioni di una metanalisi di recente pubblicazione su PLoS One.
Razionale e disegno dello studio
Sia l’ACR che EULAR raccomandano di ricorrere al MTX come strategia di prima linea nel trattamento dell’AR all’esordio e di aumentare la posologia fino al raggiungimento del controllo di malattia e fino a 25 mg/die.
La biodisponibilità di MTX è superiore con le formulazioni parenterali e non si accompagna ad un innalzamento di eventi avversi, ma non era chiaro, fino ad oggi, se questa modalità di somministrazione si accompagnasse anche ad una maggiore efficacia. Alcuni studi hanno effettivamente suggerito che la somministrazione parenterale di MTX potrebbe essere più efficace. Il loro limite, tuttavia, consisteva nel fatto che questi studi erano poco controllati o soggetti a bias.
Al contempo, anche gli studi che hanno messo a confronto MTX con i farmaci biologici potrebbero essere gravati da bias, documentando una maggiore efficacia dei DMARDb in ragione dell’impiego di un dosaggio subottimale di MTX e della modalità di somministrazione.
Dato l’impatto rilevante che la modalità di somministrazione potrebbe avere sulla biodisponibilità e l’efficacia di MTX, i benefici in termini di costi e di profilo di effetti collaterali rispetto ai farmaci biologici, insieme alla mancanza di dati rigorosi disponibili, è stata condotta questa metanalisi con lo scopo di assemblare, dopo ricerca sistematica della letteratura effettuata sui principali database bibliografici biomedici, i dati che hanno messo direttamente a confronto la stessa dose di MTX somministrata per os o per via parenterale, al fine di comparare l’efficacia e la sicurezza delle due formulazioni.
L’endpoint primario sondato nella metanalisi è stato quello della risposta ACR20. Sono stati estratti, inoltre, i dati sugli eventi avversi e su quelli seri occorsi a seguito del trattamento.
Risultati principali
La ricerca sistematica della letteratura ha portato all’identificazione, su un totale di 357 articoli, di 4 lavori che soddisfacevano i criteri di inclusione, per un totale di 703 pazienti randomizzati ad una delle due formulazioni sopra indicate di MTX.
La posologia di partenza di MTX partiva da 15 mg/settimane e poteva arrivare a 25 mg/settimana.
Passando ai risultati della metanalisi, la probabilità di raggiungere la risposta ACR20 è risultata 3 volte superiore con la somministrazione di MTX per via parenterale rispetto alla formulazione per os (OR= 3,02; IC95%=1,41-6,46). I partecipanti agli studi inclusi nella metanalisi che avevano assunto MTX per via parenterale, inoltre, hanno mostrato una probabilità superiore del 20% di andare incontro ad un miglioramento della risposta ACR20 rispetto a quelli sottoposti a trattamento per os con MTX.
Da ultimo, non sono state documentate differenze significative tra i 2 gruppi in termini di eventi avversi.
I commenti allo studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio, pur riconoscendo che il loro lavoro non è la prima metanalisi finora condotta che abbia messo a confronto l’efficacia e la sicurezza di MTX per os o per via parenterale nell’AR, hanno sottolineato come lo studio abbia fornito un importante contributo alle evidenze di letteratura esistenti a supporto dell’efficacia della formulazione parenterale.
Ciò premesso, i ricercatori non hanno nascosto l’esistenza di limiti metodologici intrinseci che dovrebbero portare a considerare con prudenza i risultati ottenuti, in attesa di conferme.
“In primo luogo – argomentano gli autori – la nostra metanalisi ha incluso solo 4 trial clinici, in ragione della mancanza di altri trial clinici randomizzati disponibili pubblicati. In secondo luogo, è stato incluso un trial riportato solo come abstract. Per quanto l’assenza del processo di peer review, in questo caso, sia stata associata a score qualitativi più bassi, abbiamo voluto includere questo studio per la metanalisi successiva in ragione del numero davvero molto limitato di trial clinici randomizzati pubblicati sull’argomento”.
Un altro limite riferito dagli autori dello studio è che, in uno dei 4 studi utilizzati per la metanalisi, erano presenti solo punteggi SDAI per l’endpoint primario, necessitanti di ulteriore analisi statistica per estrapolare i risultati in termini di risposta ACR20.
“Il nostro studio – continuano – non ha valutato il beneficio potenziale derivante dal frazionamento della dose orale di MTX, probabilmente dovuto all’aumentata biodisponibilità di MTX rispetto alla posologia settimanale”.
Non solo: uno dei trial utilizzati per la metanalisi, ha mostrato una maggiore efficacia della formulazione per os rispetto a quella parenterale: “E’ possibile che il beneficio che abbiamo documentato con MTX somministrato per via parenterale sia dovuto anch’esso alla maggiore biodisponibilità di farmaco osservata nello studio che aveva frazionato la dose di MTX per os. Sono necessari, però, trial cliici randomizzati e controllati prospettici per confermare queste osservazioni, prima di legittimare una qualsiasi variazione della terapia con MTX.
In conclusione, e in attesa di studi confermativi, la metanalisi suggerisce, comunque, che la somministrazione parenterale di MTX è più efficace di quella settimanale di farmaco per os, suggerendo un possibile maggior controllo di malattia e una riduzione della richiesta di farmaci biologici.
Nicola Casella
Bibliografia
Bujor AM et al. “Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis.” PLoS One. September 6, 2019. doi: 10.1371/journal.pone.0221823
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Artrite reumatoide, metotressato per via parenterale più efficace di formulazione orale
Razionale e disegno dello studio
Sia l’ACR che EULAR raccomandano di ricorrere al MTX come strategia di prima linea nel trattamento dell’AR all’esordio e di aumentare la posologia fino al raggiungimento del controllo di malattia e fino a 25 mg/die.
La biodisponibilità di MTX è superiore con le formulazioni parenterali e non si accompagna ad un innalzamento di eventi avversi, ma non era chiaro, fino ad oggi, se questa modalità di somministrazione si accompagnasse anche ad una maggiore efficacia. Alcuni studi hanno effettivamente suggerito che la somministrazione parenterale di MTX potrebbe essere più efficace. Il loro limite, tuttavia, consisteva nel fatto che questi studi erano poco controllati o soggetti a bias.
Al contempo, anche gli studi che hanno messo a confronto MTX con i farmaci biologici potrebbero essere gravati da bias, documentando una maggiore efficacia dei DMARDb in ragione dell’impiego di un dosaggio subottimale di MTX e della modalità di somministrazione.
Dato l’impatto rilevante che la modalità di somministrazione potrebbe avere sulla biodisponibilità e l’efficacia di MTX, i benefici in termini di costi e di profilo di effetti collaterali rispetto ai farmaci biologici, insieme alla mancanza di dati rigorosi disponibili, è stata condotta questa metanalisi con lo scopo di assemblare, dopo ricerca sistematica della letteratura effettuata sui principali database bibliografici biomedici, i dati che hanno messo direttamente a confronto la stessa dose di MTX somministrata per os o per via parenterale, al fine di comparare l’efficacia e la sicurezza delle due formulazioni.
L’endpoint primario sondato nella metanalisi è stato quello della risposta ACR20. Sono stati estratti, inoltre, i dati sugli eventi avversi e su quelli seri occorsi a seguito del trattamento.
Risultati principali
La ricerca sistematica della letteratura ha portato all’identificazione, su un totale di 357 articoli, di 4 lavori che soddisfacevano i criteri di inclusione, per un totale di 703 pazienti randomizzati ad una delle due formulazioni sopra indicate di MTX.
La posologia di partenza di MTX partiva da 15 mg/settimane e poteva arrivare a 25 mg/settimana.
Passando ai risultati della metanalisi, la probabilità di raggiungere la risposta ACR20 è risultata 3 volte superiore con la somministrazione di MTX per via parenterale rispetto alla formulazione per os (OR= 3,02; IC95%=1,41-6,46). I partecipanti agli studi inclusi nella metanalisi che avevano assunto MTX per via parenterale, inoltre, hanno mostrato una probabilità superiore del 20% di andare incontro ad un miglioramento della risposta ACR20 rispetto a quelli sottoposti a trattamento per os con MTX.
Da ultimo, non sono state documentate differenze significative tra i 2 gruppi in termini di eventi avversi.
I commenti allo studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio, pur riconoscendo che il loro lavoro non è la prima metanalisi finora condotta che abbia messo a confronto l’efficacia e la sicurezza di MTX per os o per via parenterale nell’AR, hanno sottolineato come lo studio abbia fornito un importante contributo alle evidenze di letteratura esistenti a supporto dell’efficacia della formulazione parenterale.
Ciò premesso, i ricercatori non hanno nascosto l’esistenza di limiti metodologici intrinseci che dovrebbero portare a considerare con prudenza i risultati ottenuti, in attesa di conferme.
“In primo luogo – argomentano gli autori – la nostra metanalisi ha incluso solo 4 trial clinici, in ragione della mancanza di altri trial clinici randomizzati disponibili pubblicati. In secondo luogo, è stato incluso un trial riportato solo come abstract. Per quanto l’assenza del processo di peer review, in questo caso, sia stata associata a score qualitativi più bassi, abbiamo voluto includere questo studio per la metanalisi successiva in ragione del numero davvero molto limitato di trial clinici randomizzati pubblicati sull’argomento”.
Un altro limite riferito dagli autori dello studio è che, in uno dei 4 studi utilizzati per la metanalisi, erano presenti solo punteggi SDAI per l’endpoint primario, necessitanti di ulteriore analisi statistica per estrapolare i risultati in termini di risposta ACR20.
“Il nostro studio – continuano – non ha valutato il beneficio potenziale derivante dal frazionamento della dose orale di MTX, probabilmente dovuto all’aumentata biodisponibilità di MTX rispetto alla posologia settimanale”.
Non solo: uno dei trial utilizzati per la metanalisi, ha mostrato una maggiore efficacia della formulazione per os rispetto a quella parenterale: “E’ possibile che il beneficio che abbiamo documentato con MTX somministrato per via parenterale sia dovuto anch’esso alla maggiore biodisponibilità di farmaco osservata nello studio che aveva frazionato la dose di MTX per os. Sono necessari, però, trial cliici randomizzati e controllati prospettici per confermare queste osservazioni, prima di legittimare una qualsiasi variazione della terapia con MTX.
In conclusione, e in attesa di studi confermativi, la metanalisi suggerisce, comunque, che la somministrazione parenterale di MTX è più efficace di quella settimanale di farmaco per os, suggerendo un possibile maggior controllo di malattia e una riduzione della richiesta di farmaci biologici.
Nicola Casella
Bibliografia
Bujor AM et al. “Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis.” PLoS One. September 6, 2019. doi: 10.1371/journal.pone.0221823
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