Terapia
Sono stati presentati, nel corso dell'ultimo congresso EULAR, i risultati dei trial registrativi FINCH 1 e FINCH 3 sull'impiego del farmaco, rispettivamente, in pazienti con risposta insoddisfacente al metotressato (MTX) o naive al DMARDcs. I risultati di efficacia ad interim di questi due studi (a 24 settimane) sono stati positivi e si aggiungono a quelli altrettanto lusinghieri dello studio di fase 3 FINCH 2, condotto in pazienti adulti con risposta inadeguata o intolleranza a trattamento pregresso con farmaci biologici, resi noti nel corso dell’autunno dello scorso anno.
Studio FINCH 1
Disegno e popolazione di pazienti reclutata
FINCH 1 è un trial clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato vs. placebo e vs. controllo attivo, della durata di un anno e tuttora in corso, che ha reclutato 1.759 pazienti adulti con AR di grado moderato-severo con risposta insoddisfacente a MTX. I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 3:3:2:3, al trattamento con filgotinib 200 mg (n=477), filgotinib 100 mg (n=480), adalimumab (n=325) o placebo (n=477), in aggiunta ad una dose stabilizzata di MTX.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 a 12 settimane, mentre tra gli endpoint secondari vi era la proporzione di pazienti con risposta ACR50, ACR70, ridotta attività di malattia e remissione clinica a 12 e a 24 settimane.. A 24 settimane, tutti i pazienti allocati nel braccio di trattamento “placebo” che non avevano abbandonato lo studio sono stati riassegnati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con filgotinib 100 o 200 mg.
Risultati principali
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per entrambe le dosi di filgotinib testate: nello specifico, a 12 settimane, la risposta ACR20 è stata raggiunta dal 76,6% dei pazienti trattati con l’inibitore di JAK1 al dosaggio maggiore e dal 69,8% di quelli trattati con il dosaggio minore, rispetto al 70,8% dei pazienti trattati con adalimumab 40 mg e al 49,9% dei pazienti del gruppo placebo (tab.1).
Quanto agli endpoint secondari principali, lo studio ha documentato proporzioni di pazienti in trattamento con filgotinib che hanno raggiunto le risposte ACR50 e ACR70 significativamente più elevate rispetto a quelle di pazienti che hanno raggiunto gli stessi obiettivi nel gruppo placebo a 12 settimane, indipendentemente dai dosaggi utilizzati dell’inibitore di JAK1 (tab.1).
Non solo: i pazienti in trattamento con filgotinib 100 mg o 200 mg hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’indice di disabilità (HAQ-DI) a 12 settimane rispetto a quelli trattati con placebo. Inoltre, anche le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica di malattia (DAS28(CRP) < 2,6) o la minima attività di malattia (DAS28(CRP) < 3,2) a 12 settimane sono risultate significativamente più elevate nei pazienti in trattamento con filgotinib rispetto a quelli del gruppo placebo (tab.1).
E’ stato anche osservato che, quando si mettevano a confronto i tassi di ridotta attività di malattia a 12 settimane, filgotinib, al dosaggio di 200 mg, non risultava inferiore ad adalimumab (tab.1).
Da ultimo, il trattamento con l’inibitore di JAK1, indipendentemente dal dosaggio utilizzato, è stato in grado di inibire in modo statisticamente significativo la progressione di danno strutturale a 24 settimane, come documentato dalla variazione rispetto al basale del punteggio mTSS (modified total Sharp Score) rispetto al placebo (tab.1).
Dati di safety
Il profilo di safety di filgotinib nello studio FINCH1 è risultato consistente con studi precedenti fino a 24 settimane. Sono stati documentati eventi avversi seri, rispettivamente, nel 4,4%, 5%, 4,3% e 4,2% dei pazienti trattati con filgotinib 200 mg, filgotinib 100 mg, adalimumab e placebo.
Sono stati registrati 5 decessi (2 occorsi nel gruppo placebo, 2 nel gruppo filgotinib 200 mg e 1 nel gruppo filgotinib 100 mg). Inoltre, sono stati registrati 5 casi di neoplasia (tre nel gruppo placebo, uno nel gruppo trattato con adalimumab e uno nel gruppo trattato con filgotinib 100 mg, rispettivamente).
Inoltre, tre eventi trombotici venosi sono stati registrati, rispettivamente, in due pazienti del gruppo placebo e in un paziente del gruppo filgotinib 200 mg), mentre 4 eventi CV maggiori sono stati documentati, rispettivamente, in 2 pazienti del gruppo placebo, un paziente del gruppo adalimumab e un paziente del gruppo trattato con filgotinib 100 mg.
La proporzione di pazienti con herpes zoster è risultata sovrapponibile tra i gruppi di trattamento (filgotinib 200 mg = 0,4%, filgotinib 100 mg = 0,4%, adalimumab = 0,6%, placebo = 0,4%), come pure il tasso di infezioni serie (filgotinib 200 mg = 1,7%, filgotinib 100 mg = 1,7%, adalimumab = 2,5%, placebo = 0,8%).
Riassumendo
Filgotinib, ai dosaggi di 200 e 100 mg, ha determinato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi di AR, prevenendo la progressione radiografica di malattia e migliorando la funzione fisica rispetto al placebo. L'inibitore selettivo di JAK1 è risultato ben tollerato nei pazienti con AR e risposta pregressa non soddisfacente a MTX. Da ultimo, l'efficacia di filgotinib al dosaggio maggiore è risultata non inferiore al trattamento con adalimumab sulla remissione di malattia (punteggio DAS28-CRP ≤3,2.
Studio FINCH 3
Disegno e popolazione di pazienti reclutata
FINCH 3 è un trial clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato vs. placebo e vs. controllo attivo, della durata di un anno e tuttora in corso, che ha reclutato 1.252 pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, naive al trattamento con MTX. I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1:1:2, al trattamento con: filgotinib 200 mg/die e MTX settimanale (fino a 20 mg) (n=416), filgotinib 100 mg/die e MTX settimanale (fino a 20 mg) (n=207); filgotinib 200 mg/die e placebo (n=210); MTX in monoterapia (n=416).
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 a 24 settimane; tra gli endpount secondari vi era la proporzione di pazienti con risposta ACR50, ACR70, la ridotta attività di malattia e la remissione clinica, e le variazioni del punteggio di progressione radiografica di malattia (nTSS), dell'indice HAQ-DI di disabilità, del punteggio SF-36 relativo alla componente fisica (PCS) e del punteggio FACIT-Fatigue.
Risultati principali
Anche in questo caso, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per entrambe le dosi di filgotinib testate, in associazione a trattamento con MTX: nello specifico, a 24 settimane, la risposta ACR20 è stata raggiunta dall'81% dei pazienti in trattamento con filgotinib 200 mg e MTX (p<0,001) e dall'80,2% di quelli in trattamento con filgotinib 100 mg e MTX (<0,05) rispetto al 71,4% dei pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con MTX.
Non solo: rispetto a quest'ultimo gruppo, un maggior numero di pazienti trattati con l'inibitore di JAK1 (con o senza MTX) ha raggiunto le risposte ACR50/70, nonché lo stato di ridotta attività di malattia o di remissione (punteggi DAS28-CRP<2,6 and≤3,2 rispettivamente) e ha documentato un miglioramento del punteggio SF-36 relativa alla componente fisica (tab.3).
L'insorgenza del beneficio è stata rapida, con un numero significativamente più elevato di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR50 e la remissione di malattia con filgotinib rispetto a MTX a 2 settimane.
Dati di safety
Il profilo di safety di filgotinib nello studio FINCH 3 è risultato consistente con studi precedenti fino a 24 settimane. Sono stati documentati eventi avversi seri, rispettivamente, nel 4,1%, 2,4%, 4,8% e 2,9% dei pazienti trattati con filgotinib 200 mg e 100 mg insieme a MTX, filgotinib 200 mg e MTX in monoterapia (tab.4).
Riassumendo
Filgotinib, in combinazione con MTX, ha indotto miglioramenti significativi dei segni e dei sintomi di AR, della funzione fisica e di alcuni outcome riferiti dai pazienti (PRO) rispetto alla monoterapia con MTX. Il suo impiego, inoltre, si è caratterizzato per la buona tollerabilità nei pazienti con AR attiva all'esordio, naive a MTX e per l''insorgenza di una risposta clinicamente significativa dopo sole due settimane.
Bibliografia
1. Combe B et al. Efficacy and safety of filgotinib for patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: FINCH 1 primary outcome results. Abstract LB0001; EULAR 2019
2. Westhovens R et al. Efficacy anda safety of filgotinib for patients with rheumatoid arthritis naive to methotrexate therapy: FINCH 3 primary outcome results. Abstract LB0003; EULAR 2019
3. https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/artrite-reumatoide-filgotinib-centra-obiettivi-in-studio-fase-3-27593
17:47 16/06/2019
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Artrite reumatoide, conferme di efficacia e sicurezza di filgotinib in fase 3 #EULAR2019
Studio FINCH 1
Disegno e popolazione di pazienti reclutata
FINCH 1 è un trial clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato vs. placebo e vs. controllo attivo, della durata di un anno e tuttora in corso, che ha reclutato 1.759 pazienti adulti con AR di grado moderato-severo con risposta insoddisfacente a MTX. I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 3:3:2:3, al trattamento con filgotinib 200 mg (n=477), filgotinib 100 mg (n=480), adalimumab (n=325) o placebo (n=477), in aggiunta ad una dose stabilizzata di MTX.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 a 12 settimane, mentre tra gli endpoint secondari vi era la proporzione di pazienti con risposta ACR50, ACR70, ridotta attività di malattia e remissione clinica a 12 e a 24 settimane.. A 24 settimane, tutti i pazienti allocati nel braccio di trattamento “placebo” che non avevano abbandonato lo studio sono stati riassegnati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con filgotinib 100 o 200 mg.
Risultati principali
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per entrambe le dosi di filgotinib testate: nello specifico, a 12 settimane, la risposta ACR20 è stata raggiunta dal 76,6% dei pazienti trattati con l’inibitore di JAK1 al dosaggio maggiore e dal 69,8% di quelli trattati con il dosaggio minore, rispetto al 70,8% dei pazienti trattati con adalimumab 40 mg e al 49,9% dei pazienti del gruppo placebo (tab.1).
Quanto agli endpoint secondari principali, lo studio ha documentato proporzioni di pazienti in trattamento con filgotinib che hanno raggiunto le risposte ACR50 e ACR70 significativamente più elevate rispetto a quelle di pazienti che hanno raggiunto gli stessi obiettivi nel gruppo placebo a 12 settimane, indipendentemente dai dosaggi utilizzati dell’inibitore di JAK1 (tab.1).
Non solo: i pazienti in trattamento con filgotinib 100 mg o 200 mg hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’indice di disabilità (HAQ-DI) a 12 settimane rispetto a quelli trattati con placebo. Inoltre, anche le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica di malattia (DAS28(CRP) < 2,6) o la minima attività di malattia (DAS28(CRP) < 3,2) a 12 settimane sono risultate significativamente più elevate nei pazienti in trattamento con filgotinib rispetto a quelli del gruppo placebo (tab.1).
E’ stato anche osservato che, quando si mettevano a confronto i tassi di ridotta attività di malattia a 12 settimane, filgotinib, al dosaggio di 200 mg, non risultava inferiore ad adalimumab (tab.1).
Da ultimo, il trattamento con l’inibitore di JAK1, indipendentemente dal dosaggio utilizzato, è stato in grado di inibire in modo statisticamente significativo la progressione di danno strutturale a 24 settimane, come documentato dalla variazione rispetto al basale del punteggio mTSS (modified total Sharp Score) rispetto al placebo (tab.1).
Dati di safety
Il profilo di safety di filgotinib nello studio FINCH1 è risultato consistente con studi precedenti fino a 24 settimane. Sono stati documentati eventi avversi seri, rispettivamente, nel 4,4%, 5%, 4,3% e 4,2% dei pazienti trattati con filgotinib 200 mg, filgotinib 100 mg, adalimumab e placebo.
Sono stati registrati 5 decessi (2 occorsi nel gruppo placebo, 2 nel gruppo filgotinib 200 mg e 1 nel gruppo filgotinib 100 mg). Inoltre, sono stati registrati 5 casi di neoplasia (tre nel gruppo placebo, uno nel gruppo trattato con adalimumab e uno nel gruppo trattato con filgotinib 100 mg, rispettivamente).
Inoltre, tre eventi trombotici venosi sono stati registrati, rispettivamente, in due pazienti del gruppo placebo e in un paziente del gruppo filgotinib 200 mg), mentre 4 eventi CV maggiori sono stati documentati, rispettivamente, in 2 pazienti del gruppo placebo, un paziente del gruppo adalimumab e un paziente del gruppo trattato con filgotinib 100 mg.
La proporzione di pazienti con herpes zoster è risultata sovrapponibile tra i gruppi di trattamento (filgotinib 200 mg = 0,4%, filgotinib 100 mg = 0,4%, adalimumab = 0,6%, placebo = 0,4%), come pure il tasso di infezioni serie (filgotinib 200 mg = 1,7%, filgotinib 100 mg = 1,7%, adalimumab = 2,5%, placebo = 0,8%).
Riassumendo
Filgotinib, ai dosaggi di 200 e 100 mg, ha determinato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi di AR, prevenendo la progressione radiografica di malattia e migliorando la funzione fisica rispetto al placebo. L'inibitore selettivo di JAK1 è risultato ben tollerato nei pazienti con AR e risposta pregressa non soddisfacente a MTX. Da ultimo, l'efficacia di filgotinib al dosaggio maggiore è risultata non inferiore al trattamento con adalimumab sulla remissione di malattia (punteggio DAS28-CRP ≤3,2.
Studio FINCH 3
Disegno e popolazione di pazienti reclutata
FINCH 3 è un trial clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato vs. placebo e vs. controllo attivo, della durata di un anno e tuttora in corso, che ha reclutato 1.252 pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, naive al trattamento con MTX. I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1:1:2, al trattamento con: filgotinib 200 mg/die e MTX settimanale (fino a 20 mg) (n=416), filgotinib 100 mg/die e MTX settimanale (fino a 20 mg) (n=207); filgotinib 200 mg/die e placebo (n=210); MTX in monoterapia (n=416).
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 a 24 settimane; tra gli endpount secondari vi era la proporzione di pazienti con risposta ACR50, ACR70, la ridotta attività di malattia e la remissione clinica, e le variazioni del punteggio di progressione radiografica di malattia (nTSS), dell'indice HAQ-DI di disabilità, del punteggio SF-36 relativo alla componente fisica (PCS) e del punteggio FACIT-Fatigue.
Risultati principali
Anche in questo caso, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per entrambe le dosi di filgotinib testate, in associazione a trattamento con MTX: nello specifico, a 24 settimane, la risposta ACR20 è stata raggiunta dall'81% dei pazienti in trattamento con filgotinib 200 mg e MTX (p<0,001) e dall'80,2% di quelli in trattamento con filgotinib 100 mg e MTX (<0,05) rispetto al 71,4% dei pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con MTX.
Non solo: rispetto a quest'ultimo gruppo, un maggior numero di pazienti trattati con l'inibitore di JAK1 (con o senza MTX) ha raggiunto le risposte ACR50/70, nonché lo stato di ridotta attività di malattia o di remissione (punteggi DAS28-CRP<2,6 and≤3,2 rispettivamente) e ha documentato un miglioramento del punteggio SF-36 relativa alla componente fisica (tab.3).
L'insorgenza del beneficio è stata rapida, con un numero significativamente più elevato di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR50 e la remissione di malattia con filgotinib rispetto a MTX a 2 settimane.
Dati di safety
Il profilo di safety di filgotinib nello studio FINCH 3 è risultato consistente con studi precedenti fino a 24 settimane. Sono stati documentati eventi avversi seri, rispettivamente, nel 4,1%, 2,4%, 4,8% e 2,9% dei pazienti trattati con filgotinib 200 mg e 100 mg insieme a MTX, filgotinib 200 mg e MTX in monoterapia (tab.4).
Riassumendo
Filgotinib, in combinazione con MTX, ha indotto miglioramenti significativi dei segni e dei sintomi di AR, della funzione fisica e di alcuni outcome riferiti dai pazienti (PRO) rispetto alla monoterapia con MTX. Il suo impiego, inoltre, si è caratterizzato per la buona tollerabilità nei pazienti con AR attiva all'esordio, naive a MTX e per l''insorgenza di una risposta clinicamente significativa dopo sole due settimane.
Bibliografia
1. Combe B et al. Efficacy and safety of filgotinib for patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: FINCH 1 primary outcome results. Abstract LB0001; EULAR 2019
2. Westhovens R et al. Efficacy anda safety of filgotinib for patients with rheumatoid arthritis naive to methotrexate therapy: FINCH 3 primary outcome results. Abstract LB0003; EULAR 2019
3. https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/artrite-reumatoide-filgotinib-centra-obiettivi-in-studio-fase-3-27593
17:47 16/06/2019
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