Malattie reumatiche
L'artrite reattiva cronica a cui vanno incontro alcuni pazienti dopo un’infezione provocata da Chlamydia (chiamata anche sindrome di Reiter) può effettivamente essere curabile. Merito del miglioramento delle conoscenze e della maggiore comprensione della biologia e delle tattiche di sopravvivenza di Chlamydia trachomatis, il patogeno responsabile della malattia. A metterlo nero su bianco sono due esperti del settore, Henning Zeidler, dell’Università di Hannover, e Alan P. Hudson, della Wayne State University in Detroit, in un articolo uscito di recente su Annals of the Rheumatic Diseases, in cui forniscono una panoramica delle scoperte chiave recenti sull’epidemiologia, la fisiopatologia, le manifestazioni cliniche, la diagnosi e il trattamento di questa forma di artrite.
Ogni anno si stima che in tutto il mondo si verifichino 100 milioni di nuovi casi di infezioni genitali da Chlamydia trachomatis, 3 milioni solo negli Stati Uniti.
Di questi, una quota compresa tra il 4 e l’8% finisce per sviluppare l’artrite, di solito 1-6 settimane dopo l'infezione acuta. In circa il 70% dei casi, i sintomi si risolvono spontaneamente nel giro di qualche settimana; nel restante 30%, tuttavia, l'artrite reattiva può persistere per anni o addirittura decenni, di solito in una forma recidivante-remittente, e ha sempre dimostrato di essere resistente al trattamento.
L’infezione genitale da C. trachomatis può essere associata a uretrite o cervicite o può anche essere asintomatica, mentre l'infezione polmonare da parte di un agente patogeno correlato, C. pneumoniae, è una causa comune di malattia del tratto respiratorio superiore. Entrambi i batteri sono risultati implicati nella spondiloartropatia che si sviluppa dopo l'infezione cronica acquisita attraverso una mucosa.
Gli individui affetti sviluppano gonfiore articolare e rigidità, di solito di un ginocchio o una caviglia, anche se qualunque articolazione può essere colpita. Le manifestazioni articolari sono spesso accompagnate da entesite e, talvolta, anche da un coinvolgimento assiale e oculare, nonché da lesioni psoriasiche sul palmo delle mani e la pianta dei piedi.
Attualmente, la diagnosi è essenzialmente clinica. La prova migliore della presenza di un'artrite indotta da Chlamydia può essere fornita da una biopsia sinoviale e una PCR o una microscopia elettronica alla ricerca del microrganismo, che non si può far crescere in coltura, ma questi non sono test di routine nella pratica clinica.
Un patogeno a due facce
Chlamydia è un microrganismo intracellulare obbligato, che invade le cellule di mammifero e sfrutta il macchinario metabolico dell'ospite per sopravvivere.
Tutti i patogeni della famiglia Chlamydiaceae sono caratterizzati da un ciclo vitale insolito, costituito da due fasi distinte, di forma diversa. Nella prima, nota come corpo elementare, i batteri sono infettivi, metabolicamente inerti, extracellulari e arrivano al tessuto sinoviale attraverso i monociti e i macrofagi.
Dopo essere arrivati al loro bersaglio preferito, si attaccano alle cellule ospiti ed entrano nel citoplasma dove si trasformano in inclusioni che poi si sviluppano nella seconda forma, nota come corpo reticolare, più grande, metabolicamente attiva, ma non infettante.
Tuttavia, una volta nelle articolazioni, possono persistere in una forma aberrante, ancora vitale e metabolicamente attiva, ma con un’espressione genica alterata, e possono rimanere in tale stato per settimane o addirittura mesi, continuando a produrre proteine e provocando un’artrite infiammatoria.
Non è del tutto chiaro perché il sistema immunitario dell'ospite non si limiti a eliminare il microrganismo, spiegano Hudson e Zeidler nel loro articolo.
Un meccanismo con cui Chlamydia potrebe sfuggire all’attacco del sistema immunitario è attraverso l'inibizione dell’apoptosi della cellula ospite , permettendo così la propria sopravvivenza .
C. trachomatis, tuttavia, non è responsabile solo di infezioni genitali. I sottotipi A, B, Ba e C, infatti, sono responsabili del tracoma, una malattia infettiva della congiuntiva e della cornea che nei Paesi in via di sviluppo è ancora la principale causa evitabile di cecità. I sottotipi associati alle lesioni genitali sono, invece, il D e il K. I ceppi differiscono nella struttura antigenica a livello della proteina principale della membrana esterna, che è codificata dal gene omp1, e nel gene della citotossina Ct166.
Una questione che ha a lungo lasciato perplessi i ricercatori era se ci fosse un ceppo genitale particolarmente responsabile dell'artrite da Chlamydia. Per indagare su questo, Hudson e altri autori, in un lavoro pubblicato nel 2010, hanno analizzato diverse biopsie sinoviali di 36 pazienti, scoprendo, con grande sorpresa, che in tutti i casi l’infezione era stata provocata da un ceppo oculare, e non genitale. La scoperta, per quanto inattesa, spiega alcuni dei dati epidemiologici.
Meno del 10% degli individui che hanno un’infezione documentata da Chlamydia sviluppa l' artrite. Viene quindi spontaneo chiedersi come mai. "C'è qualcosa di particolarmente pericoloso nei ceppi oculari" ha detto Hudson in un’intervista.
Secondo l’esperto, l'infezione acuta spesso è provocata in realtà dai ceppi genitali, ma in una minoranza di casi ci sono alcuni dei ceppi oculari mescolati con l'inoculo e sono appunto quelli a diffondersi nelle articolazioni e a causare l'infiammazione. L'osservazione che sono i ceppi oculari ad associarsi all’artrite, tra l’altro, aiuta anche a spiegare la presenza frequente di congiuntivite e irite nei pazienti con artrite reattiva.
Terapia, due scuole di pensiero
Sul trattamento dell’artrite indotta da Chlamydia ci sono al momento due scuole di pensiero.
Secondo una delle due, l'agente patogeno innesca una risposta autoimmune che andrebbe trattata come qualsiasi condizione autoimmune cronica; per l'altra, invece, dal momento che il trigger è batterico e se si può dimostrare presenza dei batteri vitali e aberranti nella sinovia, si potrebbero utilizzare gli antibiotici.
La maggior esperienza nel trattamento di questa artrite reattiva come una malattia autoimmune è stata fatta con sulfasalazina, che in alcuni condotti negli anni ’90, tuttavia, ha dimostrato di fornire solo benefici di breve durate.
Più di recente, sono stati fatti piccoli studi con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). In una casistica di 10 pazienti trattati in precedenza con svariati FANS e terapie anti-reumatiche, 9 hanno risposto alla terapia mostrando miglioramenti delle articolazioni e dei sintomi extra-articolari.
Tuttavia, in un altro studio, un paziente con artrite indotta da Chlamydia trattato con etanercept è sembrato rispondere clinicamente, ma una biopsia sinoviale post -trattamento ha mostrato che la carica microbica era in realtà aumentata di 10 volte. I dati in vitro indicano che Chlamydia può in effetti diventare più attiva in presenza di bassi livelli di TNF. Il ruolo dei biologici nel trattamento di questo tipo di artrite, pertanto, resta per ora controverso.
L’esperienza maggiore fino ad oggi si è concentrata sull'approccio antimicrobico. La possibilità di curare una condizione artritica con una terapia antimicrobica è da tempo un sogno dei reumatologi.
I primi studi nei quali si è utilizzata una monoterapia antibiotica con gli agenti utilizzati per trattare l'infezione acuta, come l'azitromicina o la doxiciclina, sono stati in gran parte senza successo.
Una possibile spiegazione per l’esito negativo di questi trial è che avevano coinvolto incluso pazienti con artrite reattiva indotta da Chlamydia e anche pazienti in cui l’artrite reattiva si era manifestata a seguito di un’infezione da parte di un patogeno gastrointestinale come Salmonella, e non c'è alcuna prova che la terapia antibiotica possa aiutare nei casi non indotti da Chlamydia.
Inoltre, far arrivare l'antibiotico al patogeno nello stato persistente intracellulare è difficile. Innanzitutto, il farmaco deve attraversare la membrana della cellula ospite, poi la membrana dell’inclusione in cui si trova il batterio all'interno del citoplasma e infine la membrana batterica. Tutti e tre queste membrane sono completamente diverse ed è davvero arduo far arrivare l’antibiotico a destinazione in concentrazioni efficaci.
Inoltre, test in vitro su antibiotici tradizionali come la doxiciclina utilizzata sulla Chlamydia hanno dimostrato che il farmaco non necessariamente uccide il patogeno e può in realtà portarlo verso lo stato persistente, proprio quello che bisognerebbe evitare.
Combinazione di antibiotici
Alcuni studi preliminari hanno suggerito che un trattamento antibiotico prolungato potrebbe aiutare e poiché la terapia combinata si è dimostrata efficace per altre infezioni persistenti come la tubercolosi, Hudson e altri autori hanno eseguito uno studio randomizzato e controllato con placebo in cui hanno valutato l’effetto di una combinazione di antibiotici somministrata per 6 mesi. Il lavoro è stato pubblicato nel 2010 su Arthritis & Rheumatism.
Il trial, che ha destato grande interesse tra i reumatologi, ha coinvolto 42 pazienti che mostravano evidenze sierologiche di infezione da Chlamydia ed erano affetti da un’artrite di lunga data, in media 10 anni.
Il trattamento conteneva rifampicina, in virtù delle sue capacità di penetrazione tissutale, “praticamente obbligatoria quando si trattano agenti patogeni intracellulari obbligati come la Chlamydia ", e della capacità di interferire con la trascrizione genica del microrganismo. A questo antibiotico è stata aggiunta doxiciclina oppure azitromicina per bloccare la sintesi proteica batterica.
L'endpoint primario era un miglioramento clinico del 20% dopo 6 mesi di trattamento e quest’obiettivo è stato raggiunto dal 63% dei pazienti trattati con gli antibiotici contro il 20% di quelli trattati con un placebo (P = 0,01).
Inoltre, la PCR ha dimostrato che il 70% dei pazienti sottoposti alla terapia antimicrobica aveva eliminato l'agente patogeno dopo 6 mesi contro il 27% di quelli del gruppo di controllo (P = 0,03).
"I risultati di questo studio sono incoraggianti per la gestione del artrite reattiva cronica indotta da Chlamydia. Questi dati suggeriscono che esiste la possibilità di eradicare questa infezione persistente e che il miglioramento della sequele cliniche risultanti da quest’infezione si può ottenere in un numero considerevole di pazienti" scrivono i ricercatori nelle conclusioni. Tuttavia, sottolineano, il regime, il dosaggio e la durata ottimali del trattamento sono ancora tutti da determinare.
Il gruppo ha poi presentato una domanda di finanziamento ai National Institutes of Health per effettuare uno studio più ampio, di conferma.
H. Zeidler, A. Hudson- New insights into Chlamydia and arthritis. Promise of a cure?. Ann Rheum Dis 2014; 73:637-44.
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Artrite reattiva post-infezione da Chlamydia, curarla è possibile
Ogni anno si stima che in tutto il mondo si verifichino 100 milioni di nuovi casi di infezioni genitali da Chlamydia trachomatis, 3 milioni solo negli Stati Uniti.
Di questi, una quota compresa tra il 4 e l’8% finisce per sviluppare l’artrite, di solito 1-6 settimane dopo l'infezione acuta. In circa il 70% dei casi, i sintomi si risolvono spontaneamente nel giro di qualche settimana; nel restante 30%, tuttavia, l'artrite reattiva può persistere per anni o addirittura decenni, di solito in una forma recidivante-remittente, e ha sempre dimostrato di essere resistente al trattamento.
L’infezione genitale da C. trachomatis può essere associata a uretrite o cervicite o può anche essere asintomatica, mentre l'infezione polmonare da parte di un agente patogeno correlato, C. pneumoniae, è una causa comune di malattia del tratto respiratorio superiore. Entrambi i batteri sono risultati implicati nella spondiloartropatia che si sviluppa dopo l'infezione cronica acquisita attraverso una mucosa.
Gli individui affetti sviluppano gonfiore articolare e rigidità, di solito di un ginocchio o una caviglia, anche se qualunque articolazione può essere colpita. Le manifestazioni articolari sono spesso accompagnate da entesite e, talvolta, anche da un coinvolgimento assiale e oculare, nonché da lesioni psoriasiche sul palmo delle mani e la pianta dei piedi.
Attualmente, la diagnosi è essenzialmente clinica. La prova migliore della presenza di un'artrite indotta da Chlamydia può essere fornita da una biopsia sinoviale e una PCR o una microscopia elettronica alla ricerca del microrganismo, che non si può far crescere in coltura, ma questi non sono test di routine nella pratica clinica.
Un patogeno a due facce
Chlamydia è un microrganismo intracellulare obbligato, che invade le cellule di mammifero e sfrutta il macchinario metabolico dell'ospite per sopravvivere.
Tutti i patogeni della famiglia Chlamydiaceae sono caratterizzati da un ciclo vitale insolito, costituito da due fasi distinte, di forma diversa. Nella prima, nota come corpo elementare, i batteri sono infettivi, metabolicamente inerti, extracellulari e arrivano al tessuto sinoviale attraverso i monociti e i macrofagi.
Dopo essere arrivati al loro bersaglio preferito, si attaccano alle cellule ospiti ed entrano nel citoplasma dove si trasformano in inclusioni che poi si sviluppano nella seconda forma, nota come corpo reticolare, più grande, metabolicamente attiva, ma non infettante.
Tuttavia, una volta nelle articolazioni, possono persistere in una forma aberrante, ancora vitale e metabolicamente attiva, ma con un’espressione genica alterata, e possono rimanere in tale stato per settimane o addirittura mesi, continuando a produrre proteine e provocando un’artrite infiammatoria.
Non è del tutto chiaro perché il sistema immunitario dell'ospite non si limiti a eliminare il microrganismo, spiegano Hudson e Zeidler nel loro articolo.
Un meccanismo con cui Chlamydia potrebe sfuggire all’attacco del sistema immunitario è attraverso l'inibizione dell’apoptosi della cellula ospite , permettendo così la propria sopravvivenza .
C. trachomatis, tuttavia, non è responsabile solo di infezioni genitali. I sottotipi A, B, Ba e C, infatti, sono responsabili del tracoma, una malattia infettiva della congiuntiva e della cornea che nei Paesi in via di sviluppo è ancora la principale causa evitabile di cecità. I sottotipi associati alle lesioni genitali sono, invece, il D e il K. I ceppi differiscono nella struttura antigenica a livello della proteina principale della membrana esterna, che è codificata dal gene omp1, e nel gene della citotossina Ct166.
Una questione che ha a lungo lasciato perplessi i ricercatori era se ci fosse un ceppo genitale particolarmente responsabile dell'artrite da Chlamydia. Per indagare su questo, Hudson e altri autori, in un lavoro pubblicato nel 2010, hanno analizzato diverse biopsie sinoviali di 36 pazienti, scoprendo, con grande sorpresa, che in tutti i casi l’infezione era stata provocata da un ceppo oculare, e non genitale. La scoperta, per quanto inattesa, spiega alcuni dei dati epidemiologici.
Meno del 10% degli individui che hanno un’infezione documentata da Chlamydia sviluppa l' artrite. Viene quindi spontaneo chiedersi come mai. "C'è qualcosa di particolarmente pericoloso nei ceppi oculari" ha detto Hudson in un’intervista.
Secondo l’esperto, l'infezione acuta spesso è provocata in realtà dai ceppi genitali, ma in una minoranza di casi ci sono alcuni dei ceppi oculari mescolati con l'inoculo e sono appunto quelli a diffondersi nelle articolazioni e a causare l'infiammazione. L'osservazione che sono i ceppi oculari ad associarsi all’artrite, tra l’altro, aiuta anche a spiegare la presenza frequente di congiuntivite e irite nei pazienti con artrite reattiva.
Terapia, due scuole di pensiero
Sul trattamento dell’artrite indotta da Chlamydia ci sono al momento due scuole di pensiero.
Secondo una delle due, l'agente patogeno innesca una risposta autoimmune che andrebbe trattata come qualsiasi condizione autoimmune cronica; per l'altra, invece, dal momento che il trigger è batterico e se si può dimostrare presenza dei batteri vitali e aberranti nella sinovia, si potrebbero utilizzare gli antibiotici.
La maggior esperienza nel trattamento di questa artrite reattiva come una malattia autoimmune è stata fatta con sulfasalazina, che in alcuni condotti negli anni ’90, tuttavia, ha dimostrato di fornire solo benefici di breve durate.
Più di recente, sono stati fatti piccoli studi con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). In una casistica di 10 pazienti trattati in precedenza con svariati FANS e terapie anti-reumatiche, 9 hanno risposto alla terapia mostrando miglioramenti delle articolazioni e dei sintomi extra-articolari.
Tuttavia, in un altro studio, un paziente con artrite indotta da Chlamydia trattato con etanercept è sembrato rispondere clinicamente, ma una biopsia sinoviale post -trattamento ha mostrato che la carica microbica era in realtà aumentata di 10 volte. I dati in vitro indicano che Chlamydia può in effetti diventare più attiva in presenza di bassi livelli di TNF. Il ruolo dei biologici nel trattamento di questo tipo di artrite, pertanto, resta per ora controverso.
L’esperienza maggiore fino ad oggi si è concentrata sull'approccio antimicrobico. La possibilità di curare una condizione artritica con una terapia antimicrobica è da tempo un sogno dei reumatologi.
I primi studi nei quali si è utilizzata una monoterapia antibiotica con gli agenti utilizzati per trattare l'infezione acuta, come l'azitromicina o la doxiciclina, sono stati in gran parte senza successo.
Una possibile spiegazione per l’esito negativo di questi trial è che avevano coinvolto incluso pazienti con artrite reattiva indotta da Chlamydia e anche pazienti in cui l’artrite reattiva si era manifestata a seguito di un’infezione da parte di un patogeno gastrointestinale come Salmonella, e non c'è alcuna prova che la terapia antibiotica possa aiutare nei casi non indotti da Chlamydia.
Inoltre, far arrivare l'antibiotico al patogeno nello stato persistente intracellulare è difficile. Innanzitutto, il farmaco deve attraversare la membrana della cellula ospite, poi la membrana dell’inclusione in cui si trova il batterio all'interno del citoplasma e infine la membrana batterica. Tutti e tre queste membrane sono completamente diverse ed è davvero arduo far arrivare l’antibiotico a destinazione in concentrazioni efficaci.
Inoltre, test in vitro su antibiotici tradizionali come la doxiciclina utilizzata sulla Chlamydia hanno dimostrato che il farmaco non necessariamente uccide il patogeno e può in realtà portarlo verso lo stato persistente, proprio quello che bisognerebbe evitare.
Combinazione di antibiotici
Alcuni studi preliminari hanno suggerito che un trattamento antibiotico prolungato potrebbe aiutare e poiché la terapia combinata si è dimostrata efficace per altre infezioni persistenti come la tubercolosi, Hudson e altri autori hanno eseguito uno studio randomizzato e controllato con placebo in cui hanno valutato l’effetto di una combinazione di antibiotici somministrata per 6 mesi. Il lavoro è stato pubblicato nel 2010 su Arthritis & Rheumatism.
Il trial, che ha destato grande interesse tra i reumatologi, ha coinvolto 42 pazienti che mostravano evidenze sierologiche di infezione da Chlamydia ed erano affetti da un’artrite di lunga data, in media 10 anni.
Il trattamento conteneva rifampicina, in virtù delle sue capacità di penetrazione tissutale, “praticamente obbligatoria quando si trattano agenti patogeni intracellulari obbligati come la Chlamydia ", e della capacità di interferire con la trascrizione genica del microrganismo. A questo antibiotico è stata aggiunta doxiciclina oppure azitromicina per bloccare la sintesi proteica batterica.
L'endpoint primario era un miglioramento clinico del 20% dopo 6 mesi di trattamento e quest’obiettivo è stato raggiunto dal 63% dei pazienti trattati con gli antibiotici contro il 20% di quelli trattati con un placebo (P = 0,01).
Inoltre, la PCR ha dimostrato che il 70% dei pazienti sottoposti alla terapia antimicrobica aveva eliminato l'agente patogeno dopo 6 mesi contro il 27% di quelli del gruppo di controllo (P = 0,03).
"I risultati di questo studio sono incoraggianti per la gestione del artrite reattiva cronica indotta da Chlamydia. Questi dati suggeriscono che esiste la possibilità di eradicare questa infezione persistente e che il miglioramento della sequele cliniche risultanti da quest’infezione si può ottenere in un numero considerevole di pazienti" scrivono i ricercatori nelle conclusioni. Tuttavia, sottolineano, il regime, il dosaggio e la durata ottimali del trattamento sono ancora tutti da determinare.
Il gruppo ha poi presentato una domanda di finanziamento ai National Institutes of Health per effettuare uno studio più ampio, di conferma.
H. Zeidler, A. Hudson- New insights into Chlamydia and arthritis. Promise of a cure?. Ann Rheum Dis 2014; 73:637-44.
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