Terapia
L’inibitore della fosfodiesterasi 4, apremilast, in monoterapia è risultato efficace nel lungo periodo in pazienti con artrite psoriasica e naive al trattamento con farmaci DMARD. I dati sono stati presentati oggi al congresso annuale dell’European League Against Rheumatism (Eular 2014) a Parigi e hanno evidenziato miglioramenti significativi nell’entesite, nella dattilite e nella funzione fisica oltre a un buon profilo di tollerabilità.
Apremilast è stato approvato dall’Fda lo scorso marzo per la terapia di pazienti adulti con artrite psoriasica. Le altre terapie attualmente approvate per la cura dell’artrite psoriasica includono gli steroidi, gli anti TNF e gli inibitori delle interleukine 12 e 23. Apremilast rappresenta, quindi, un farmaco totalmente nuovo, con un target terapeutico finora non raggiunto che consente di aprire nuove prospettive di cura per la malattia.
Oltre all’artrite psoriasica, questo farmaco viene sviluppato per diverse altre indicazioni: psoriasi, artrite psoriasica, Behcet, spondilite anchilosante e altre ancora.
Sviluppato dall’americana Celgene, apremilast è una “small molecule” orale che oltre ad inibire l'attività della fosfodiesterasi 4 (PDE4), modula la produzione di molteplici mediatori pro ed anti-infiammatori, tra cui il TNF-α, IL-23, IL-10 ed altre citochine.
Lo studio presentato a Parigi, denominato PALACE 4, ha avuto la durata di 24 settimane con una successiva fase di trattamento attivo di 52 settimane in cui oltre 500 pazienti sono stati trattati con tale farmaco alla dose di 20 mg due volte/die, 30 mg due volte/die o placebo dall'aspetto identico.
PALACE 4 è il primo e unico grande studio randomizzato di fase III, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di un agente singolo in pazienti con artrite psoriasica naïve alla precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia sistemici o biologici (DMARD)
Il dott. Alvin Wells, direttore del Centro di Reumatologia e Immunologia, Franklin, MN ha dichiarato: "Questi risultati di efficacia e sicurezza suggeriscono che Otezla in monoterapia ha il potenziale per essere utilizzato da pazienti adulti con artrite psoriasica attiva nell'impostazione di prima linea, prima di iniziare la terapia con DMARD, e forse come opzione di trattamento a lungo termine. I medici hanno bisogno di una varietà di opzioni per trattare l'artrite psoriasica, in quanto il trattamento è altamente individualizzato e alcuni pazienti possono non essere candidati appropriati per i farmaci biologici o per certe terapie sistemiche.”
Il programma di studi di fase III sull’apremilast comprende 4 studi denominati PALACE. Gli studi PALACE 1, 2, 3 e 4 sono studi pivotal multicentrici di Fase III, in doppio cieco, con controllo placebo, a gruppi paralleli con due gruppi di pazienti sottoposti a trattamento attivo. I risultati dei primi tre studi sono stati presentati a precedenti congressi e hanno già dimostrato efficacia e sicurezza di questa molecola.
Complessivamente, il programma PALACE ad oggi rappresenta il programma sull'artrite psoriasica più completo ai fini delle sottomissioni regolatorie.
Studio PALACE 4: entesite e dattilite
I risultati di questo studio hanno dimostrato che il trattamento con apremilast in monoterapia nei pazienti con entesite pre-esistente (infiammazione a siti in cui tendini o legamenti si inseriscono nell'osso) o dattilite (gonfiore delle dita delle mani e dei piedi con infiammazione), due manifestazioni principali di artrite psoriasica, ha portato miglioramenti nel lungo termine. I risultati sono stati mantenuti per più di 52 settimane in pazienti inizialmente randomizzati a ricevere tale molecola in monoterapia e che avevano completato le 52 settimane dello studio. Alla settimana 52, il punteggio Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) per la valutazione dell’entesite, è diminuito del 75% e il 45.9% in pazienti trattati con apremilast alla dose di 30 mg BID hanno ottenuto un punteggio di 0, che indica l'assenza di dolore in uno qualsiasi dei siti di entesite valutati. Il dosaggio di 30 mg BID ha portato anche a una riduzione del 100% mediano della conta del numero di dita coinvolte nella tumefazione (dattilite). Un conteggio della dattilite di 0 è stato raggiunto nel 68.8% dei pazienti.
PALACE 4: funzioni fisiche
Un'analisi sulla funzione fisica nello studio PALACE 4 ha dimostrato che 52 settimane di trattamento con apremilast portano a miglioramenti duraturi fino a 52 settimane, come misurato attraverso strumenti di valutazione validati.
Nei pazienti che sono stati sottoposti a trattamento continuo per 52 settimane, i miglioramenti clinicamente significativi sono stati osservati alla settimana 16 nella Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), uno strumento fondamentale nella misura della funzione fisica e, tali miglioramenti, sono stati mantenuti fino a 52 settimane. HAQ-DI misura i pazienti che hanno difficoltà a svolgere le attività della vita quotidiana come difficoltà vestirsi, camminare e mangiare.
I risultati HAQ-DI sono stati ulteriormente supportati dal miglioramento riportato nel questionario SF-36 v2 PF sulla stato di salute osservato nei pazienti che sono stati trattati con tale monoterapia continuata per 52 settimane.
PALACE 4: sicurezza e tollerabilità
Per quanto concerne i dati di sicurezza, i risultati hanno confermato quanto già riportato nei risultati per le 24 settimane e sono stati coerenti con i risultati precedentemente riportati dagli altri studi di fase III, PALACE 1, 2 e 3.
La maggior parte degli eventi avversi (EA) erano di entità lieve o moderata e hanno comportato un basso tasso di interruzione (5.2% in tutti i pazienti esposti al farmaco). Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati nausea, diarrea, mal di testa e infezione del tratto respiratorio superiore.
Nausea e diarrea sono stati prevalentemente di moderata severità, si sono verificati più frequentemente nelle prime due settimane di trattamento, e spesso si sono risolti entro un mese, nonostante il trattamento continuato e nessun intervento medico. Gravi eventi avversi si sono verificati raramente ed erano comparabili tra i gruppi di trattamento (0.6% apremilast 30 mg BID rispetto a 2.8% placebo) e non aumentavano con l'esposizione a lungo termine. La perdita di peso media al termine del periodo di 52 settimane è stata di 1.19 kg alla dose di 30 mg BID e 0.91 kg alla dose di 20 mg BID.
Similmente a quanto riportato per gli studi PALACE 1, 2 e 3, questi dati non indicano la necessità di monitoraggio di laboratorio.
In conclusione, i dati mostrati al congresso Eular confermano l’efficacia e la sicurezza di apremilast anche nel trattamento su un lungo periodo.
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Artrite psoriasica, per apremilast conferme anche nel long term
Apremilast è stato approvato dall’Fda lo scorso marzo per la terapia di pazienti adulti con artrite psoriasica. Le altre terapie attualmente approvate per la cura dell’artrite psoriasica includono gli steroidi, gli anti TNF e gli inibitori delle interleukine 12 e 23. Apremilast rappresenta, quindi, un farmaco totalmente nuovo, con un target terapeutico finora non raggiunto che consente di aprire nuove prospettive di cura per la malattia.
Oltre all’artrite psoriasica, questo farmaco viene sviluppato per diverse altre indicazioni: psoriasi, artrite psoriasica, Behcet, spondilite anchilosante e altre ancora.
Sviluppato dall’americana Celgene, apremilast è una “small molecule” orale che oltre ad inibire l'attività della fosfodiesterasi 4 (PDE4), modula la produzione di molteplici mediatori pro ed anti-infiammatori, tra cui il TNF-α, IL-23, IL-10 ed altre citochine.
Lo studio presentato a Parigi, denominato PALACE 4, ha avuto la durata di 24 settimane con una successiva fase di trattamento attivo di 52 settimane in cui oltre 500 pazienti sono stati trattati con tale farmaco alla dose di 20 mg due volte/die, 30 mg due volte/die o placebo dall'aspetto identico.
PALACE 4 è il primo e unico grande studio randomizzato di fase III, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di un agente singolo in pazienti con artrite psoriasica naïve alla precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia sistemici o biologici (DMARD)
Il dott. Alvin Wells, direttore del Centro di Reumatologia e Immunologia, Franklin, MN ha dichiarato: "Questi risultati di efficacia e sicurezza suggeriscono che Otezla in monoterapia ha il potenziale per essere utilizzato da pazienti adulti con artrite psoriasica attiva nell'impostazione di prima linea, prima di iniziare la terapia con DMARD, e forse come opzione di trattamento a lungo termine. I medici hanno bisogno di una varietà di opzioni per trattare l'artrite psoriasica, in quanto il trattamento è altamente individualizzato e alcuni pazienti possono non essere candidati appropriati per i farmaci biologici o per certe terapie sistemiche.”
Il programma di studi di fase III sull’apremilast comprende 4 studi denominati PALACE. Gli studi PALACE 1, 2, 3 e 4 sono studi pivotal multicentrici di Fase III, in doppio cieco, con controllo placebo, a gruppi paralleli con due gruppi di pazienti sottoposti a trattamento attivo. I risultati dei primi tre studi sono stati presentati a precedenti congressi e hanno già dimostrato efficacia e sicurezza di questa molecola.
Complessivamente, il programma PALACE ad oggi rappresenta il programma sull'artrite psoriasica più completo ai fini delle sottomissioni regolatorie.
Studio PALACE 4: entesite e dattilite
I risultati di questo studio hanno dimostrato che il trattamento con apremilast in monoterapia nei pazienti con entesite pre-esistente (infiammazione a siti in cui tendini o legamenti si inseriscono nell'osso) o dattilite (gonfiore delle dita delle mani e dei piedi con infiammazione), due manifestazioni principali di artrite psoriasica, ha portato miglioramenti nel lungo termine. I risultati sono stati mantenuti per più di 52 settimane in pazienti inizialmente randomizzati a ricevere tale molecola in monoterapia e che avevano completato le 52 settimane dello studio. Alla settimana 52, il punteggio Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) per la valutazione dell’entesite, è diminuito del 75% e il 45.9% in pazienti trattati con apremilast alla dose di 30 mg BID hanno ottenuto un punteggio di 0, che indica l'assenza di dolore in uno qualsiasi dei siti di entesite valutati. Il dosaggio di 30 mg BID ha portato anche a una riduzione del 100% mediano della conta del numero di dita coinvolte nella tumefazione (dattilite). Un conteggio della dattilite di 0 è stato raggiunto nel 68.8% dei pazienti.
PALACE 4: funzioni fisiche
Un'analisi sulla funzione fisica nello studio PALACE 4 ha dimostrato che 52 settimane di trattamento con apremilast portano a miglioramenti duraturi fino a 52 settimane, come misurato attraverso strumenti di valutazione validati.
Nei pazienti che sono stati sottoposti a trattamento continuo per 52 settimane, i miglioramenti clinicamente significativi sono stati osservati alla settimana 16 nella Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), uno strumento fondamentale nella misura della funzione fisica e, tali miglioramenti, sono stati mantenuti fino a 52 settimane. HAQ-DI misura i pazienti che hanno difficoltà a svolgere le attività della vita quotidiana come difficoltà vestirsi, camminare e mangiare.
I risultati HAQ-DI sono stati ulteriormente supportati dal miglioramento riportato nel questionario SF-36 v2 PF sulla stato di salute osservato nei pazienti che sono stati trattati con tale monoterapia continuata per 52 settimane.
PALACE 4: sicurezza e tollerabilità
Per quanto concerne i dati di sicurezza, i risultati hanno confermato quanto già riportato nei risultati per le 24 settimane e sono stati coerenti con i risultati precedentemente riportati dagli altri studi di fase III, PALACE 1, 2 e 3.
La maggior parte degli eventi avversi (EA) erano di entità lieve o moderata e hanno comportato un basso tasso di interruzione (5.2% in tutti i pazienti esposti al farmaco). Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati nausea, diarrea, mal di testa e infezione del tratto respiratorio superiore.
Nausea e diarrea sono stati prevalentemente di moderata severità, si sono verificati più frequentemente nelle prime due settimane di trattamento, e spesso si sono risolti entro un mese, nonostante il trattamento continuato e nessun intervento medico. Gravi eventi avversi si sono verificati raramente ed erano comparabili tra i gruppi di trattamento (0.6% apremilast 30 mg BID rispetto a 2.8% placebo) e non aumentavano con l'esposizione a lungo termine. La perdita di peso media al termine del periodo di 52 settimane è stata di 1.19 kg alla dose di 30 mg BID e 0.91 kg alla dose di 20 mg BID.
Similmente a quanto riportato per gli studi PALACE 1, 2 e 3, questi dati non indicano la necessità di monitoraggio di laboratorio.
In conclusione, i dati mostrati al congresso Eular confermano l’efficacia e la sicurezza di apremilast anche nel trattamento su un lungo periodo.
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