Malattie reumatiche
Sul prestigioso New England Journal of Medicine sono stati pubblicati contemporaneamente due importanti studi condotti su pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa che confermano efficacia e sicurezza di tofacitinib, nuovo inibitore di JAK disponibile per via orale sviluppato da Pfizer.
Il farmaco ha già avuto il via libera preliminare degli esperti dell'Fda e si attende entro qualche settimana di conoscere il giudizio finale dell'agenzia americana.
Il primo studio, denominato ORAL Step è un trial di sei mesi condotto su 611 pazienti con AR da moderata a grave che non avevano risposto a un trattamento precedente ivi compreso un farmaco inibitore del TNF. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere tofacitinib (5 o 10 mg BID) o placebo.
Il farmaco ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI e nel raggiungimento del DAS28-4 (ESR) <2,6, tutti valutati a 3 mesi.
Più precisamente, il l 58,9% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg dopo 3 mesi di terapia ha raggiunto l'ACR 20 ( miglioramento del 20% della conta delle articolazioni doloranti e della conta delle articolazioni edematose), verso il 65,7% dei pazienti in tofacitinib 10 mg. e il 26,7% dei pazienti in placebo (P<0.001).
La variazione dell'Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), è stata di 9,50 punti con tofacitinib 5 mg, 0,57 punti con tofacitinib 10 mg e di 0,19 punti con placebo (P<0.001).
Nello studio, nei pazienti in tofacinitib si sono osservati 6 casi di infezioni severe e un aumento dei livelli di LDL del 13,6-19,1%, rispettivamente, con i 5 e i 10 mg.
Il secondo studio pubblicato sul NEJM, denominato ORAL Standard, è un trial a 12 mesi condotto su 717 pazienti con AR da moderata a severa che avevano mostrato una risposta inadeguata al metotressato (MTX). I partecipanti, che continuavano l'assunzione di MTX, sono stati randomizzati a ricevere tofacitinib (5 o 10 mg BID), adalimumab (40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne, o placebo. A tre mesi i pazienti in placebo che non raggiungevano l'ACR 20 venivano randomizzati a uno ei due bracci in tofacitinib e a 6 mesi tutti i pazienti in placebo venivano randomizzati a ricevere tofacitinib 5 o 10 mg.
Nello studio, tofacitinib ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI (Health Assessment Questionnaire - Disease Index) a 3 mesi e il raggiungimento dell'indice DAS28-4 (ESR) <2,6 a 6 mesi.
Più precisamente, I pazienti che a 6 mesi hanno raggiunto l'ACR 20 sono stati il 51,5% (tofacitinib 5 mg) e il 52,6% (tofacitinib 10 mg.) verso il 28,3% del gruppo in placebo (P<0.001). Questo end point è stato raggiunto dal 47,2% dei pazienti del braccio in adalimumab.
Anche in questo studio, tofacitinib ha dato luogo a una certa incidenza di infezioni di grado severo: 3,4% (tofacitinib 5 mg.) , 4% (tofacitinib 10 mg.) e 1,5% (adalimumab). Si è anche osservato un innalzamento dei livelli di colesterolo LDL da valori inferiori a 100 mg/dL fino a 130 mg/dL nel 3,9% e nel 6,5% dei pazienti trattati con tofacitinib, verso lo 0,1% del gruppo in adalimumab.
«Una miglior conoscenza del profilo di sicurezza del farmaco, potrà consentire di capire in quale fase della malattia sarà più opportuno utilizzare il nuovo farmaco», sottolinea David A. Fox, MD, della University of Michigan in Ann Arbor in un editoriale di accompagnamento.
Tofacitinib
A differenza delle attuali terapie per l'AR, dirette a target extracellulari come le citochine coinvolte nell'infiammazione, tofacitinib ha un nuovo meccanismo d'azione rivolto ai segnali intracellulari coinvolti nel complesso network delle citochine infiammatorie.
Il farmaco è infatti un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche dipendentemente dal contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.
Il farmaco si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR e quindi sta generando molte aspettative da parte dei medici e dei pazienti.
Pfizer sta sviluppando tofacitinib in uno dei più ampi programmi clinici di questo tipo, coinvolgendo oltre 4.000 pazienti con AR. Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL include sei studi che vengono condotti in oltre 350 centri situati in 35 paesi.
Tofacitinib è studiato anche nella psoriasi, nelle malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) e nel trapianto di organi.
Fleischmann R, et al "Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 495-507.
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ClinicalTrials.gov number, NCT00814307
van Vollenhoven R, et al "Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis" N Engl J Med 2012; 367:508-519.
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ClinicalTrials.gov number, NCT00853385
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Artrite, conferme dal NEJM per tofacitinib
Il farmaco ha già avuto il via libera preliminare degli esperti dell'Fda e si attende entro qualche settimana di conoscere il giudizio finale dell'agenzia americana.
Il primo studio, denominato ORAL Step è un trial di sei mesi condotto su 611 pazienti con AR da moderata a grave che non avevano risposto a un trattamento precedente ivi compreso un farmaco inibitore del TNF. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere tofacitinib (5 o 10 mg BID) o placebo.
Il farmaco ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI e nel raggiungimento del DAS28-4 (ESR) <2,6, tutti valutati a 3 mesi.
Più precisamente, il l 58,9% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg dopo 3 mesi di terapia ha raggiunto l'ACR 20 ( miglioramento del 20% della conta delle articolazioni doloranti e della conta delle articolazioni edematose), verso il 65,7% dei pazienti in tofacitinib 10 mg. e il 26,7% dei pazienti in placebo (P<0.001).
La variazione dell'Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), è stata di 9,50 punti con tofacitinib 5 mg, 0,57 punti con tofacitinib 10 mg e di 0,19 punti con placebo (P<0.001).
Nello studio, nei pazienti in tofacinitib si sono osservati 6 casi di infezioni severe e un aumento dei livelli di LDL del 13,6-19,1%, rispettivamente, con i 5 e i 10 mg.
Il secondo studio pubblicato sul NEJM, denominato ORAL Standard, è un trial a 12 mesi condotto su 717 pazienti con AR da moderata a severa che avevano mostrato una risposta inadeguata al metotressato (MTX). I partecipanti, che continuavano l'assunzione di MTX, sono stati randomizzati a ricevere tofacitinib (5 o 10 mg BID), adalimumab (40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne, o placebo. A tre mesi i pazienti in placebo che non raggiungevano l'ACR 20 venivano randomizzati a uno ei due bracci in tofacitinib e a 6 mesi tutti i pazienti in placebo venivano randomizzati a ricevere tofacitinib 5 o 10 mg.
Nello studio, tofacitinib ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, i segni e i sintomi della malattia misurati attraverso la risposta ACR20 a 6 mesi, e la funzione fisica misurata attraverso il cambiamento medio dell'HAQ DI (Health Assessment Questionnaire - Disease Index) a 3 mesi e il raggiungimento dell'indice DAS28-4 (ESR) <2,6 a 6 mesi.
Più precisamente, I pazienti che a 6 mesi hanno raggiunto l'ACR 20 sono stati il 51,5% (tofacitinib 5 mg) e il 52,6% (tofacitinib 10 mg.) verso il 28,3% del gruppo in placebo (P<0.001). Questo end point è stato raggiunto dal 47,2% dei pazienti del braccio in adalimumab.
Anche in questo studio, tofacitinib ha dato luogo a una certa incidenza di infezioni di grado severo: 3,4% (tofacitinib 5 mg.) , 4% (tofacitinib 10 mg.) e 1,5% (adalimumab). Si è anche osservato un innalzamento dei livelli di colesterolo LDL da valori inferiori a 100 mg/dL fino a 130 mg/dL nel 3,9% e nel 6,5% dei pazienti trattati con tofacitinib, verso lo 0,1% del gruppo in adalimumab.
«Una miglior conoscenza del profilo di sicurezza del farmaco, potrà consentire di capire in quale fase della malattia sarà più opportuno utilizzare il nuovo farmaco», sottolinea David A. Fox, MD, della University of Michigan in Ann Arbor in un editoriale di accompagnamento.
Tofacitinib
A differenza delle attuali terapie per l'AR, dirette a target extracellulari come le citochine coinvolte nell'infiammazione, tofacitinib ha un nuovo meccanismo d'azione rivolto ai segnali intracellulari coinvolti nel complesso network delle citochine infiammatorie.
Il farmaco è infatti un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche dipendentemente dal contesto cellulare o tissutale. Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.
Il farmaco si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR e quindi sta generando molte aspettative da parte dei medici e dei pazienti.
Pfizer sta sviluppando tofacitinib in uno dei più ampi programmi clinici di questo tipo, coinvolgendo oltre 4.000 pazienti con AR. Il piano di studi clinici di fase III denominato ORAL include sei studi che vengono condotti in oltre 350 centri situati in 35 paesi.
Tofacitinib è studiato anche nella psoriasi, nelle malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa) e nel trapianto di organi.
Fleischmann R, et al "Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis" N Engl J Med 2012; 367: 495-507.
leggi
ClinicalTrials.gov number, NCT00814307
van Vollenhoven R, et al "Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis" N Engl J Med 2012; 367:508-519.
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ClinicalTrials.gov number, NCT00853385
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