Malattie reumatiche
Una meta-analisi appena uscita online su Annals of the Rheumatic Diseases sembra evidenziare che i pazienti con artrite reumatoide che sono stati trattati con un inibitore del TNF non sono a maggior rischio di neoplasie, fatta eccezione per i tumori cutanei (incluso il melanoma). Gli autori raccomandano però di monitorare con attenzione i soggetti che hanno già una storia di cancro alle spalle.
La metanalisi è firmata da nomi prestigiosi della reumatologia mondiale, tra cui Xavier Mariette (primo autore) del Bicêtre Hospital di Le Kremlin-Bicêtre, Paul Emery (autore senior) e il nostro Marco Matucci Cerinic, dell'Università di Firenze.
È noto come sia l'artrite reumatoide stessa a esporre i pazienti al rischio di sviluppare tumori, che può essere correlato allo stato di infiammazione cronica, caratteristico della malattia reumatica. Non è ancora chiaro se blocco del TNF - citochina infiammatoria chiave - possa interferire con le difese dell'ospite contro il cancro oppure se la riduzione del carico infiammatorio che ne consegue possa aiutare a evitare lo sviluppo delle neoplasie.
I dati dei trial clinici hanno suggerito che il rischio di cancro possono essere aumentati nei pazienti trattati con inibitori del TNF, anche se gli studi clinici - per loro stessa natura - hanno una durata limitata e non riflettono la situazione della pratica clinica reale, in cui i pazienti non sono selezionati, presentano spesso comorbilità e necessitano di un trattamento a lungo termine.
Proprio per trovare risposte ai dubbi sulla sicurezza del trattamento a lungo termine con i biologici anti-TNF, in Europa e negli Stati Uniti è stato istituito un certo numero di registri sull'impiego di questi farmaci e il gruppo guidato da Mariette ha effettuato una revisione sistematica dei dati finora pubblicati da questi registri.
Nell'analisi sono stati considerati 21 studi e otto abstract, per un totale d 40mila pazienti e 150mila pazienti-anno di trattamento.
Sette studi avevano valutato il rischio di tumori di qualsiasi tipo e l'analisi cumulativa dei dati non ha evidenziato alcun aumento del rischio relativo associato all'uso degli anti-TNF (RR 0,95; IC al 95% 0,85-1,05).
Un'analisi combinata di database amministrativi statunitensi e canadesi ha fornito risultati simili, non evidenziando un aumento rischio di tumori solidi (HR 0,91; IC al 95% 0,65-1,26) né di neoplasie ematologiche (HR 1,37; IC al 95% 0,71-2,65).
I registri di diversi Paesi, tra cui Stati Uniti, Italia e Francia, riportano l'incidenza del linfoma nei pazienti trattati con anti-TNF- rispetto a quella della popolazione generale e la combinazione dei dati di tali database ha portato al calcolo di un incidence ratio standardizzato pari a 2,55 (IC al 95% 1,93-3,17). Tuttavia, la stima complessiva del rischio di linfoma nei pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto a quelli trattati con i farmaci modificanti la malattia (DMARD) ha evidenziato una differenza di rischio tra i due gruppi non significativa (SIR 1,11; IC al 95% 0,70-1,51). Secondo gli autori della metanalisi, però, l'intervallo di confidenza in questo caso indica che "non si può escludere un piccolo effetto" sul rischio di linfoma.
A questo proposito, i ricercatori scrivono che "è difficile affrontare la questione di un possibile aumento del rischio di linfoma nei pazienti con artrite reumatoide trattati con anti-TNF, perché è stato dimostrato che tale rischio in questi soggetti è legato al carico infiammatorio nel corso del tempo e che i pazienti trattati con questi farmaci sono quelli con una malattia di lunga durata e un'alta attività di malattia". I dati di quattro studi indicano, invece, che i pazienti trattati con gli inibitori del TNF mostrano un aumento del 45% del rischio di tumori della pelle diversi dal melanoma (RR 1,45; IC al 95% 1,15-1,76; P < 0,001). Inoltre, l'analisi combinata dei dati di due studi hanno trovato un aumento del 79% del rischio per il melanoma (RR 1,79; IC al 95% 0,92-2,67).
Due studi hanno valutato il rischio di una seconda neoplasia in pazienti trattati con inibitori del TNF che avevano già avuto un tumore maligno in precedenza.
Nel registro tedesco, l'incidence rate ratio di nuova neoplasia dopo un trattamento anti-TNF è risultato pari a 1,4 (IC al 95% 0,5-5,5; P = 0,63) rispetto a quelli di pazienti sottoposti alle terapie convenzionale.
Nel registro inglese, l'incidence rate ratio di una seconda neoplasia, aggiustato per età e sesso, è risultato uguale a 0,58 (IC al 95% 0,23-1,43), mentre il propensity-score ratio aggiustato uguale a 0,45 (IC al 95% 0,09-2,17).
Mariette e i suoi collaboratori fanno però notare che, sebbene il rischio di un secondo tumore in pazienti che hanno già avuto un cancro non sia statisticamente significativo, i limiti superiori dell'intervallo confidenza nel registro inglese lasciano spazio per qualche dubbio e dunque questi pazienti vanno monitorati di continuo con attenzione.
Gli autori sottolineano comunque che i risultati vanno considerati con la dovuta cautela, perché il lavoro potrebbe contenere bias di pubblicazione, nonché di selezione e di sorveglianza, per l'eterogeneità degli studi pubblicati per la mancanza di randomizzazione di quelli osservazionali. Con l'eccezione dei tumori cutanei, comunque, la metanalisi "rassicura sia i medici sia i pazienti circa il fatto che il trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con inibitori del TNF non aumenta il rischio di neoplasie" concludono i reumatologi "fermo restando che è doveroso continuare a raccogliere dati sugli effetti a lungo termine dei farmaci biologici e pubblicare i risultati delle analisi".
X. Mariette, et al. Malignancies associated with tumor necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011; DOI:10.1136/ard.2010.149419.
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Anti-TNF e rischio tumori: nuova metanalisi
La metanalisi è firmata da nomi prestigiosi della reumatologia mondiale, tra cui Xavier Mariette (primo autore) del Bicêtre Hospital di Le Kremlin-Bicêtre, Paul Emery (autore senior) e il nostro Marco Matucci Cerinic, dell'Università di Firenze.
È noto come sia l'artrite reumatoide stessa a esporre i pazienti al rischio di sviluppare tumori, che può essere correlato allo stato di infiammazione cronica, caratteristico della malattia reumatica. Non è ancora chiaro se blocco del TNF - citochina infiammatoria chiave - possa interferire con le difese dell'ospite contro il cancro oppure se la riduzione del carico infiammatorio che ne consegue possa aiutare a evitare lo sviluppo delle neoplasie.
I dati dei trial clinici hanno suggerito che il rischio di cancro possono essere aumentati nei pazienti trattati con inibitori del TNF, anche se gli studi clinici - per loro stessa natura - hanno una durata limitata e non riflettono la situazione della pratica clinica reale, in cui i pazienti non sono selezionati, presentano spesso comorbilità e necessitano di un trattamento a lungo termine.
Proprio per trovare risposte ai dubbi sulla sicurezza del trattamento a lungo termine con i biologici anti-TNF, in Europa e negli Stati Uniti è stato istituito un certo numero di registri sull'impiego di questi farmaci e il gruppo guidato da Mariette ha effettuato una revisione sistematica dei dati finora pubblicati da questi registri.
Nell'analisi sono stati considerati 21 studi e otto abstract, per un totale d 40mila pazienti e 150mila pazienti-anno di trattamento.
Sette studi avevano valutato il rischio di tumori di qualsiasi tipo e l'analisi cumulativa dei dati non ha evidenziato alcun aumento del rischio relativo associato all'uso degli anti-TNF (RR 0,95; IC al 95% 0,85-1,05).
Un'analisi combinata di database amministrativi statunitensi e canadesi ha fornito risultati simili, non evidenziando un aumento rischio di tumori solidi (HR 0,91; IC al 95% 0,65-1,26) né di neoplasie ematologiche (HR 1,37; IC al 95% 0,71-2,65).
I registri di diversi Paesi, tra cui Stati Uniti, Italia e Francia, riportano l'incidenza del linfoma nei pazienti trattati con anti-TNF- rispetto a quella della popolazione generale e la combinazione dei dati di tali database ha portato al calcolo di un incidence ratio standardizzato pari a 2,55 (IC al 95% 1,93-3,17). Tuttavia, la stima complessiva del rischio di linfoma nei pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto a quelli trattati con i farmaci modificanti la malattia (DMARD) ha evidenziato una differenza di rischio tra i due gruppi non significativa (SIR 1,11; IC al 95% 0,70-1,51). Secondo gli autori della metanalisi, però, l'intervallo di confidenza in questo caso indica che "non si può escludere un piccolo effetto" sul rischio di linfoma.
A questo proposito, i ricercatori scrivono che "è difficile affrontare la questione di un possibile aumento del rischio di linfoma nei pazienti con artrite reumatoide trattati con anti-TNF, perché è stato dimostrato che tale rischio in questi soggetti è legato al carico infiammatorio nel corso del tempo e che i pazienti trattati con questi farmaci sono quelli con una malattia di lunga durata e un'alta attività di malattia". I dati di quattro studi indicano, invece, che i pazienti trattati con gli inibitori del TNF mostrano un aumento del 45% del rischio di tumori della pelle diversi dal melanoma (RR 1,45; IC al 95% 1,15-1,76; P < 0,001). Inoltre, l'analisi combinata dei dati di due studi hanno trovato un aumento del 79% del rischio per il melanoma (RR 1,79; IC al 95% 0,92-2,67).
Due studi hanno valutato il rischio di una seconda neoplasia in pazienti trattati con inibitori del TNF che avevano già avuto un tumore maligno in precedenza.
Nel registro tedesco, l'incidence rate ratio di nuova neoplasia dopo un trattamento anti-TNF è risultato pari a 1,4 (IC al 95% 0,5-5,5; P = 0,63) rispetto a quelli di pazienti sottoposti alle terapie convenzionale.
Nel registro inglese, l'incidence rate ratio di una seconda neoplasia, aggiustato per età e sesso, è risultato uguale a 0,58 (IC al 95% 0,23-1,43), mentre il propensity-score ratio aggiustato uguale a 0,45 (IC al 95% 0,09-2,17).
Mariette e i suoi collaboratori fanno però notare che, sebbene il rischio di un secondo tumore in pazienti che hanno già avuto un cancro non sia statisticamente significativo, i limiti superiori dell'intervallo confidenza nel registro inglese lasciano spazio per qualche dubbio e dunque questi pazienti vanno monitorati di continuo con attenzione.
Gli autori sottolineano comunque che i risultati vanno considerati con la dovuta cautela, perché il lavoro potrebbe contenere bias di pubblicazione, nonché di selezione e di sorveglianza, per l'eterogeneità degli studi pubblicati per la mancanza di randomizzazione di quelli osservazionali. Con l'eccezione dei tumori cutanei, comunque, la metanalisi "rassicura sia i medici sia i pazienti circa il fatto che il trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con inibitori del TNF non aumenta il rischio di neoplasie" concludono i reumatologi "fermo restando che è doveroso continuare a raccogliere dati sugli effetti a lungo termine dei farmaci biologici e pubblicare i risultati delle analisi".
X. Mariette, et al. Malignancies associated with tumor necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011; DOI:10.1136/ard.2010.149419.
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