News Scientifiche
Con un comunicato stampa AbbVie, una compagnia biofarmaceutica globale fondata nel 2013, spin-off di Abbott, ha annunciato che ABT-494, un inibitore selettivo delle JAK1 chinasi in corso di sperimentazione clinica per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR), ha centrato l'endpoint primario (risposta ACR20 a 12 settimane) in due studi di Fase II (BALANCE-I e II), condotti, rispettivamente, in pazienti intolleranti ai farmaci anti-TNF (BALANCE-I) o al metotressato (MTX).
ABT-494
ABT-494 è un farmaco sperimentale orale che inibisce in modo selettivo JAK1, una molecola che gioca un ruolo importante nei processi infiammatori alla base dell'AR.
A differenza di altri farmaci con meccanismi diversi (farmaci anti-TNF) che agiscono contro le citochine dell'infiammazione legata all'AR, ABT-494, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Citochina JAK-dipendenti sono implicate nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie e autoimmuni, tra le quali l'AR. Stando ad alcune osservazioni recenti, molte citochine derivate da cellule T attiverebbero JAK1 e JAK3, IL-6 attiverebbe JAK1 e JAK2 mentre gli interferoni attiverebbero JAK1/TYK2.
Informazioni generali sugli studi BALANCE I e BALANCE-II
Gli studi BALANCE (I e II) sono studi in doppio cieco, controllati vs placebo, dose-ranging di fase II, aventi lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia di dosi diverse di ABT-494 in pazienti adulti con AR da moderata e molto attiva, con risposta inadeguata o intolleranza ai farmaci anti-TNF (BALANCE I) o con risposta inadeguata o intolleranza a MTX. Le dosi considerate sono state le seguenti: 1) 3 mg bid; 2) 6 mg bid; 3) 12 mg bid; 4) 18 mg bid; 5) 24 mg bid (solo BALANCE-II)
L'endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla percentuale di pazienti in grado di raggiungere la risposta ACR20 dopo 12 settimane di trattamento. Tra gli obiettivi secondari dello studio vi sono la sicurezza e la tollerabilità, come pure la valuzione di altri outcome di efficacia, quali la percentuale di pazienti in grado di raggiungere le risposte ACR50 e ACR70.
Risultati degli studi BALANCE I e BALANCE II
Nel complesso, i risultati dei 2 trial hanno documentato il raggiungimento dell'endpoint primario, rappresentato dalla risposta ACR20 a 12 settimane, per tutte le dosi testate, eccezion fatto per la dose più bassa (3 mg) nello studio BALANCE-II.
Entrando nello specifico, la risposta ACR20 è stata raggiunta nello studio BALANCE I:
- dal 56% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 3 mg bid (p<0,05 vs placebo)
- dal 63% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 6 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dal 73% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 12 mg bid (p<0,001 vs placebo)
- dal 71% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 18 mg bid (p<0,001 vs placebo)
- dal 35% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio BALANCE-II, invece, la risposta ACR20 è stata raggiunta:
- dal 65% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 3 mg bid
- dal 73% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 6 mg bid (p<0,05 vs placebo)
- dall' 82% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 12 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dal 77% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 18 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dall'82% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 24 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dal 50% dei pazienti trattati con placebo.
Inoltre, nello studio BALANCE I, la risposta ACR50 è stata raggiunta fino al 44% dei pazienti trattati con ABT-494, mentre nello studio BALANCE-II la risposta ACR50 è stata raggiunta fino al 50% dei pazienti.
Quanto alla safety, il tasso complessivo di abbandono del trattamento e di incidenza di eventi avversi sono stati, rispettivamente, inferiori al 5% e al 3% nei 2 studi. Sono state documentate infezioni gravi in due pazienti, uno trattato con placebo e l'altro con ABT-494. L'AE più comune riportato è stato la cefalea, documentata in meno del 5% dei pazienti trattati con il farmaco.
Implicazioni degli studi
“Questi studi, ben disegnati, condotti in un ampio spettoro di dosi del farmaco ci hanno consentito di comprendere al meglio il potenziale derivante dall'inibizione delle JAK chinasi – ha dichiarato Mark Genovese, professore della Divisione di Immunologia e Reumatologia presso lo Stanford University Medical Center – La consistenza della risposta al trattamento e il profilo complessivo di safety di ABT-494 in queste due popolazioni di pazienti (refrattari o intolleranti al trattamento con farmaci anti-TNF e MTX) suggerisce un beneficio potenziale significativo del trattamento e suffraga la prosecuzione degli studi di sviluppo clinico del farmaco verso la Fase III.”
Sulla scorta di questi dati molto incoraggianti, l'azienda sta pensando di avviare rapidamente gli studi di Fase III alla fine dell'anno con una formulazione del farmaco in monosomministrazione giornaliera.
ABT-494 è attualmente in studio anche nel trattamento del morbo di Crohn con un altro trial di Fase II.
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ABT-494, inibitore delle JAK1 chinasi: risultati incoraggianti nell'artrite reumatoide in Fase II
ABT-494
ABT-494 è un farmaco sperimentale orale che inibisce in modo selettivo JAK1, una molecola che gioca un ruolo importante nei processi infiammatori alla base dell'AR.
A differenza di altri farmaci con meccanismi diversi (farmaci anti-TNF) che agiscono contro le citochine dell'infiammazione legata all'AR, ABT-494, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Citochina JAK-dipendenti sono implicate nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie e autoimmuni, tra le quali l'AR. Stando ad alcune osservazioni recenti, molte citochine derivate da cellule T attiverebbero JAK1 e JAK3, IL-6 attiverebbe JAK1 e JAK2 mentre gli interferoni attiverebbero JAK1/TYK2.
Informazioni generali sugli studi BALANCE I e BALANCE-II
Gli studi BALANCE (I e II) sono studi in doppio cieco, controllati vs placebo, dose-ranging di fase II, aventi lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia di dosi diverse di ABT-494 in pazienti adulti con AR da moderata e molto attiva, con risposta inadeguata o intolleranza ai farmaci anti-TNF (BALANCE I) o con risposta inadeguata o intolleranza a MTX. Le dosi considerate sono state le seguenti: 1) 3 mg bid; 2) 6 mg bid; 3) 12 mg bid; 4) 18 mg bid; 5) 24 mg bid (solo BALANCE-II)
L'endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla percentuale di pazienti in grado di raggiungere la risposta ACR20 dopo 12 settimane di trattamento. Tra gli obiettivi secondari dello studio vi sono la sicurezza e la tollerabilità, come pure la valuzione di altri outcome di efficacia, quali la percentuale di pazienti in grado di raggiungere le risposte ACR50 e ACR70.
Risultati degli studi BALANCE I e BALANCE II
Nel complesso, i risultati dei 2 trial hanno documentato il raggiungimento dell'endpoint primario, rappresentato dalla risposta ACR20 a 12 settimane, per tutte le dosi testate, eccezion fatto per la dose più bassa (3 mg) nello studio BALANCE-II.
Entrando nello specifico, la risposta ACR20 è stata raggiunta nello studio BALANCE I:
- dal 56% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 3 mg bid (p<0,05 vs placebo)
- dal 63% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 6 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dal 73% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 12 mg bid (p<0,001 vs placebo)
- dal 71% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 18 mg bid (p<0,001 vs placebo)
- dal 35% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio BALANCE-II, invece, la risposta ACR20 è stata raggiunta:
- dal 65% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 3 mg bid
- dal 73% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 6 mg bid (p<0,05 vs placebo)
- dall' 82% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 12 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dal 77% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 18 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dall'82% dei pazienti trattati al dosaggio di ABT-494 pari a 24 mg bid (p<0,01 vs placebo)
- dal 50% dei pazienti trattati con placebo.
Inoltre, nello studio BALANCE I, la risposta ACR50 è stata raggiunta fino al 44% dei pazienti trattati con ABT-494, mentre nello studio BALANCE-II la risposta ACR50 è stata raggiunta fino al 50% dei pazienti.
Quanto alla safety, il tasso complessivo di abbandono del trattamento e di incidenza di eventi avversi sono stati, rispettivamente, inferiori al 5% e al 3% nei 2 studi. Sono state documentate infezioni gravi in due pazienti, uno trattato con placebo e l'altro con ABT-494. L'AE più comune riportato è stato la cefalea, documentata in meno del 5% dei pazienti trattati con il farmaco.
Implicazioni degli studi
“Questi studi, ben disegnati, condotti in un ampio spettoro di dosi del farmaco ci hanno consentito di comprendere al meglio il potenziale derivante dall'inibizione delle JAK chinasi – ha dichiarato Mark Genovese, professore della Divisione di Immunologia e Reumatologia presso lo Stanford University Medical Center – La consistenza della risposta al trattamento e il profilo complessivo di safety di ABT-494 in queste due popolazioni di pazienti (refrattari o intolleranti al trattamento con farmaci anti-TNF e MTX) suggerisce un beneficio potenziale significativo del trattamento e suffraga la prosecuzione degli studi di sviluppo clinico del farmaco verso la Fase III.”
Sulla scorta di questi dati molto incoraggianti, l'azienda sta pensando di avviare rapidamente gli studi di Fase III alla fine dell'anno con una formulazione del farmaco in monosomministrazione giornaliera.
ABT-494 è attualmente in studio anche nel trattamento del morbo di Crohn con un altro trial di Fase II.
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